Novartis STAMP Inhibítor Asciminib Fáza III Účinnosť Beats Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis nedávno oznámil podrobné výsledky štúdie ASCEMBL fázy III cieleného protirakovinového lieku asciminib (ABL001) na 62. Štúdia sa uskutočnila u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou (Ph+CML-CP) s pozitívnym chromozómom philadelphia, ktorí sú rezistentní alebo netolerantní najmenej na dva inhibítory tyrozínkinázy (TKI). Údaje ukázali, že štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ: v 24. Na základe výskumných údajov novartis plánuje v prvej polovici roku 2021 predložiť novú žiadosť o liek asciminib v Spojených štátoch a Európskej únii.

Hoci sa dosiahol významný pokrok v liečbe CML, mnohí pacienti, ktorí dostávajú dve alebo viac tki liečby, pociťujú neznášanlivosť. Napríklad vo výskumnej analýze pacientov, u ktorých zlyhali dve liečby TKI, sa zistilo, že až 55% pacientov netoleruje liečbu. Okrem toho je miera rezistencie voči liekom stále vysoká u pacientov liečených v neskoršej fáze; v liečbe druhej línie najmenej 60% pacientov nemôže dosiahnuť MMR a až 56% pacientov nedosiahne úplnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) do 2 rokov od následného liečby. Keďže zostáva len málo možností liečby a v súčasnosti neexistuje žiadny štandard liečby tretej línie stanovený v súlade s usmerneniami pre liečbu, pacienti, ktorí sú rezistentní alebo netolerujú dva alebo viac TKI, sú vystavení vysokému riziku progresie ochorenia.

Asciminib je inhibítor PEČIATKA, ktorý bol predtým udelený Fast Track Status (FTD) v USA FDA. Liek je liek, ktorý sa špecificky zameriava na myristoylové vrecko (STAMP) proteínu BCR-ABL1, ktorý uzamkne BCR-ABL1 do neaktívnej konformácie. Konkurenčné lieky, ktoré sú v súčasnosti na trhu, sú kombinované s ATP väzbovým miestom proteínu BCR-ABL1. Asciminib pôsobí tým, že koná na inú časťkinázy, ABL myristoyl vrecka.

Asciminib ako inhibítor PEČIATKY môže prekonať mutácie v mieste väzby BCR- ABL1 na ATP, čo môže pomôcť vyriešiť rezistenciu TKI pri neskoršej liečbe CML a môže vyriešiť mimocieľovú aktivitu, čím sa zlepší prognóza pacientov. V súčasnosti Novartis vykonáva niekoľko klinických štúdií na vyhodnotenie asciminibu u pacientov s CML, ktorí dostávali viacnásobnú liečbu, ako aj iných TKI na liečbu novodiagnostikizovaných pacientov s CML.

Dr Michael J. Mauro, riaditeľ myeloproliferatívne nádorový program na Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a profesor na Weill Cornell School of Medicine, povedal: "Tieto dôležité porovnávacie údaje sú pôsobivé, a posilňujú asciminib schopnosť prekonať chronické ochorenia. CML môže zohrávať kľúčovú úlohu pri liečebných výzvach, ktorým čelí neskorá liečba CML. Hoci vznik a rozšírenie liečby TKI priniesol obrovský pokrok cml pacientov v posledných niekoľkých desaťročiach, mnoho našich pacientov s pokročilou liečbou stále čelia reakciám nedostatok, progresia ochorenia, a neznesiteľné vedľajšie účinky."

John Tsai, vedúci globálneho vývoja liekov a hlavný lekár Novartis Pharmaceuticals, povedal: "Po mnoho rokov, Novartis bol v čele výskumu CML a výrazne zmenil prognózu pacientov. Sme veľmi hrdí na to, že dokážeme reagovať na tých, ktorí primerane nereagujú na v súčasnosti dostupné TKI. Alebo netolerantní pacienti vyvinuli potenciálne transformačný liek: nový typ inhibítora STAMP. Existujú významné neuspokojené zdravotné potreby v post-CML temperament. Na základe týchto výsledkov sme presvedčení, že asciminib má potenciál stať sa pacientom Dôležitou novou možnosťou. Tešíme sa na zdieľanie údajov s regulačnými orgánmi a globálne predkladanie údajov."

Asciminib chemická štruktúra (zdroj obrazu: medchemexpress.cn)

V posledných rokoch sa v liečbe CML dosiahol pokrok. Pri liečbe pacientov s Ph+CML si lekári môžu vybrať z niekoľkých TKIs, vrátane Novartis' Gleevec (imatinib) a Tasigna (nilotinib). Väčšina pacientov užívajúcich liečbu liekmi je stále nažive po 10 rokoch, ale stále im hrozí progresia ochorenia.

Hoci pacienti, ktorí sú rezistentní na počiatočnú liečbu môže prejsť na iný TKI (t. j. sekvenčné TKI terapia), mnoho schválených terapií cieľ rovnaké ATP záväzné miesto na ABL1kinázy. Podobnosť medzi týmito terapiami znamená, že mutácie v jednej oblastikinázy môžu spôsobiť, že mnohé lieky budú neúčinné. Inými slovami, sekvenčná liečba TKI môže byť spojená so zvýšenou rezistenciou voči liekom a neznášanlivosťou.

V štúdii ASCEMBL bolo náhodne pridelených 233 pacientov, ktorí dostávali asciminib (40 mg dvakrát denne, n=157) alebo Bosulif (500 mg jedenkrát denne, n=76). Údaje ukázali, že v 24. asciminibová skupina mala vyššiu úplnú cytogenetickú odpoveď ako skupina Bosulif (CCyR: 40, 8% oproti 24, 2%) a vyššiu mieru hlbokej molekulárnej odpovede (DMR): 10, 8% v skupine s asciminibom 8, 9% pacientov dosiahlo MR4 a MR4, 5 v porovnaní s 5, 3% a 1, 3% v skupine s Bosulifom.

Incidencia nežiaducich účinkov stupňa 3 (AE) v skupine s asciminibom a bosulifom bola 50, 6% a 60, 5%. V skupine s asciminibom bol podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu v dôsledku nežiaducich účinkov, 5, 8% v porovnaní s 21, 1% v skupine s Bosulifom. Podobne frekvencia nežiaducich účinkov vyžadujúcich prerušenie dávky a/alebo úpravu dávky v skupine s asciminibom bola nižšia ako bosulif (37, 8% vs. 60, 5%). V čase odstrihnutie údajov bol vyšší podiel pacientov v skupine s asciminibom v porovnaní so skupinou Bosulif stále liečený (61, 8% oproti 30, 3%).

Najčastejšími nežiaducimi udalosťami stupňa ≥3 (incidencia> 10 %) v skupine s asciminibom boli trombocytopénia (17,3 %) a neutropénia (14,7 %), zatiaľ čo v skupine s Bosulifom bola zvýšená alanínaminotransferáza (ALT) (14,5 %), neutropénia (11,8 %) a hnačka (10,5 %). Dvaja pacienti (1,3 %) v asciminibovej skupine (ischemická cievna mozgová príhoda a arteriálna embólia) zomrela; v skupine s Bosulifom jedna (1,3 %) pacient (v septickom šoku) zomrel. Najčastejšie nežiaduce účinky (všetky stupne; ≥20%): trombocytopénia (28,8 %) a neutropénia (21,8 %) v skupine s asciminibom hnačka (71,1 %) a nauzea (46,1 %) v skupine s Bosulifom zvýšené ALT (27,6 %), vracanie (26,3 %), kožná vyrážka (23,7 %), zvýšená aspartát aminotransferáza (21,1 %), neutropénia (21,1 %) trombocytopénia (18,4 %).