Inhibítor PARP Olaparib Aplikácia trhu s rakovinou prostaty dostáva prioritné preskúmanie

V januári 20, 20 20, AstraZeneca a Merck oznámili, že Lynparza (olaparib) doplnková nová lieková aplikácia bola v USA prijatá a jej štatút prioritného preskúmania v súvislosti s metastatickým karcinómom prostaty odolným proti kastrácii (mCRPC) , ktorí majú škodlivé alebo podozrivé pacienti s škodlivými zárodočnými alebo homológnymi rekombinantnými génovými mutáciami (HRRm), ktorí progredovali po predchádzajúcej liečbe novými hormonálnymi liekmi. Dátum PDUFA je stanovený na druhý štvrťrok 20 20.

Prioritné hodnotenie agentúry FDA 0010010 # 39; je založené na výsledkoch fázy 3 skúšky PROfound, ktorá bola vyhlásená na konferencii ESMO 2019. Výsledky štúdie PROfound ukazujú, že Lynparza má významné riziko progresie alebo úmrtia choroby na základe pomeru rizika 0. 34 (p 0010010 <; 0.="" 0001)="" ​​v="" porovnaní="" s="" abiraterón="" alebo="" enzalutamid="" u="" pacientov="" s="" mcrpc="" s="" mutáciami="" brca="" 1="" 2="" alebo="" atm.="" primárnym="" cieľom="" štúdie="" bolo="" zníženie="" o="" 66%.="" štúdia="" tiež="" ukázala,="" že="" v="" celkovej="" skúšanej="" populácii="" pacientov="" s="" mcrpc="" s="" mutáciami="" hrr="" (hrrm)="" (pacienti="" s="" brca="" 1="" 2,="" atm,="" cdk="" 12="" alebo="" 1="" {{9}="" }="" iné="" mutácie="" génov="" hrrm),="" na="" základe="" pomeru="" rizika="" 0.="" 49="" (p="" 0010010=""><; 0.="" 0001),="" lynparza="" znížila="" riziko="" progresie="" alebo="" smrti="" ochorenia="" o="" {{="" 21}}%="" v="" porovnaní="" s="" abiraterónom="" alebo="" enzalutamidom,="" kľúčovým="" sekundárnym="" koncovým="" ukazovateľom="" štúdie.="" charakteristiky="" bezpečnosti="" a="" znášanlivosti="" lynparzy="" v="" štúdii="" profound="" sú="" konzistentné="" s="" charakteristikami="" pozorovanými="" v="" predchádzajúcich="" klinických="" štúdiách.="" profound="" je="" prvá="" skúška="" agresívnej="" fázy="" 3="" na="" testovanie="" cielených="" terapií="" u="" pacientov="" s="" rakovinou="" prostaty="" s="" výberom="">

PROfound je prospektívna, multicentrická, randomizovaná, otvorená fáza 3 štúdia navrhnutá na vyhodnotenie progresie ochorenia Lynparza 0010010 # 39 v porovnaní s enzalutamidom alebo abiraterónom po predchádzajúcej liečbe novým hormónom. protirakovinová terapia a rovnaká účinnosť a bezpečnosť pacientov s karcinómom prostaty rezistentných na metastatickú kastráciu (mCRPC) s mutáciami v 15 génoch spojených s cestou zdrojovej rekombinantnej opravy (HRR), vrátane BRCA 1 / { {7}}, bankomat a CDK 12. Prežívanie bez rádiologickej progresie (rPFS) u pacientov s mRCARPC s primárnou mutáciou BRCA 1 / 2 alebo ATM. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom boli rPFS génu HRRm (BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 a 1 1 ďalšie gény HRRm). Výsledky ukázali, že Lynparza mala štatisticky a klinicky významné zlepšenie v prežívaní bez rádiologickej progresie (rPFS) v primárnom koncovom bode, čím sa zlepšila stredná doba prežitia do progresie bez mCRPC bez choroby s BRCA 1 / {{7} } alebo mutácie ATM do 7. 4 mesiacov. Medián času prežitia pacientov liečených abiraterónom alebo enzalutamidom bol 3. 6 mesiacov a riziko progresie alebo úmrtia ochorenia sa znížilo o 66% (HR 0,3 4 [95% CI, 0,25-0. 47], p 0010010 <; 0.="" 0001).="" pokus="" tiež="" dosiahol="" kľúčové="" sekundárne="" koncové="" ukazovatele="" rpfs="" v="" celkovej="" populácii="" hrrm.="" lynparza="" znížila="" riziko="" progresie="" alebo="" úmrtia="" ochorenia="" o="" 51%="" a="" stredný="" rpfs="" sa="" zlepšil="" o="" 5.="" 8="" mesiacov="" v="" porovnaní="" s="" pacientmi,="" ktorí="" dostávali="" abiraterón="" alebo="" enzalutamid.="" rpfs="" bol="" 3.="" 5="" mesiacov="" (hr="" 0.="" 49="" [95%="" ci,="" 0,38-0.="" 63],="" p="" 0010010="" lt="" ;.="" 0="">

Rakovina prostaty je druhá najbežnejšia rakovina u mužov, s odhadovanou 1. 3 miliónom novodiagnostikovaných prípadov na celom svete v {{{{{12}}}}} s vysokou úmrtnosťou , Výskyt rakoviny prostaty je často poháňaný mužskými pohlavnými hormónmi nazývanými androgény, vrátane testosterónu. Aj keď použitie androgénovej deprivačnej terapie blokuje účinky mužských pohlavných hormónov, mCRPC sa stále vyskytuje, keď rakovina prostaty rastie a rozširuje sa do ďalších častí tela. Približne u 1 0 - {{{12}} 0% mužov s pokročilou rakovinou prostaty sa vyvinie CRPC do 5 rokov, z ktorých najmenej 84% metastázovalo na čas diagnózy CRPC. U mužov bez metastáz v čase diagnózy CRPC sa u 33% pravdepodobne vyvinú metastázy do dvoch rokov. Napriek zvýšenému počtu liečebných postupov dostupných pre mužov s mCRPC zostáva miera prežitia v päťročnom období nízka. Pri metastatickom karcinóme prostaty bude mať asi 20% - {{{12}} 5% pacientov defekty génu na opravu DNA. Najbežnejšie sú génové mutácie BRCA 1 a BRCA 2 . Medzi ďalšie genetické mutácie patria PALB {{12}}, ATM a CDK1 {{{12}}. HRR je proces opravy DNA, ktorý umožňuje vysoko presnú a bezchybnú opravu poškodenej DNA vo forme dvojvláknových zlomov a medzidruhových priečnych väzieb (atď.). Nesprávna oprava poškodenia DNA má za následok genomickú nestabilitu a poháňa príčinu rakoviny. Nedostatok HRR vedie k zníženej schopnosti opraviť poškodenú DNA a je charakteristický pre rakovinové bunky a je cieľom inhibítorov PARP, ako je Lynparza. Inhibítory PARP blokujú opravu poškodenia DNA zachytením PARP (spôsobením zastavenia replikačných vidlíc a jeho kolapsom) a rozpadu dvojvláknovej DNA (čím spôsobí odumretie rakovinových buniek), ktoré sa viažu na jednoreťazcové zlomeniny DNA.

Lynparza (olaparib) je prvotriedny inhibítor PARP a prvá cielená terapia defektov dráhy defektov DNA (DDR), ako sú mutácie BRCA 1 a / alebo BRCA 2 . Inhibícia PARP pomocou Lynparzy spôsobí zachytenie PARP, ktoré sa viaže na jednoreťazcové zlomenia DNA, replikačné vidlice stagnujú, kolaps a dvojreťazcové zlomenia DNA a smrť rakovinových buniek. Lynparza bol prvýkrát schválený FDA v decembri 2014 na liečbu pacientov s pokročilou rakovinou vaječníkov nesúcich mutácie zárodočných génov BRCA, čím sa stal na svete prvým schváleným inhibítorom PARP, a teraz získal schválenie FDA pre rakovinu vaječníkov, vajcovodu a rakovinu peritoneu, rakovinu prsníka, rakovinu pankreasu.

V auguste 2018 bola Lynparza (obchodná značka Lipitor) schválená na uvedenie na trh v Číne a je tiež prvým novým liekom zameraným na rakovinu vaječníkov, ktorý bol uvedený na trh v Číne. Pred týždňom bola prvostupňová udržiavacia terapia kombinovanej liečby Olaparibom preskúmaná u pacientov so špecifickým pokročilým karcinómom vaječníkov. Dátum PDUFA je tiež nastavený na druhý štvrťrok 2020.