Klinická fáza fázy 3 Tofacitinibu spoločnosti Pfizer znižuje úmrtnosť hospitalizovaných pacientov s pneumóniou COVID-19

Nedávno výsledky fázy 3 klinického skúšania STOP-COVID (NCT04469114) hodnotiace perorálny inhibítor JAKtofacitinibpri liečbe hospitalizovaných pacientov so zápalom pľúc COVID-19 boli publikované v medzinárodnom lekárskom časopise New England Journal of Medicine (NEJM). Výsledky ukazujú, že v porovnaní s placebom môže tofacitinib významne znížiť riziko úmrtia alebo respiračného zlyhania u hospitalizovaných pacientov s COVID-19. Článok je podrobne popísaný v časti: Tofacitinib u pacientov hospitalizovaných s pneumóniou Covid-19.

STOP-COVID je multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, paralelne navrhnuté klinické skúšanie fázy 3, ktoré sa vykonáva u hospitalizovaných dospelých pacientov s pneumóniou COVID-19, ktorí nedostali neinvazívnu alebo invazívnu ventiláciu, a má za cieľ vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť tinibu v porovnaní s placebom. V štúdii boli títo pacienti náhodne zaradení v pomere 1: 1 a dostávali tofacitinib (10 mg perorálne, 2 krát denne) alebo placebo (perorálne, 2 krát denne) počas 14 dní alebo do prepustenia. Obe skupiny pacientov dostávali štandardnú starostlivosť súčasne.

tofacitinibmechanizmus účinku: inhibícia JAK (obrázok z dokumentu PMID: 24883332)

Hlavnými výstupnými ukazovateľmi štúdie sú: použitie 8-bodovej sekvenčnej stupnice na hodnotenie (skóre: 1-8, čím nižšie skóre naznačuje horší stav), výskyt úmrtia alebo zlyhania dýchania do 28 dní. Štúdia tiež hodnotila úmrtnosť a bezpečnosť zo všetkých príčin. V 8-bodovej stupnici poradia: 1 bod (smrť), 2 body (hospitalizácia s použitím invazívnej mechanickej ventilácie alebo ECMO), 3 body (hospitalizácia s použitím neinvazívnej ventilácie alebo zariadenia s vysokým prietokom kyslíka), 4 body (hospitalizácia, vyžadujúce doplnenie kyslíka), 5 bodov (hospitalizácia, doplnok kyslíka nie je potrebný-nepretržitá lekárska starostlivosť [súvisiaca s ochorením COVID-19 alebo iným]), 6 bodov (hospitalizácia, doplnenie kyslíka nie je potrebné-už nie je potrebná nepretržitá lekárska starostlivosť), 7 bodov (žiadna hospitalizácia, obmedzené aktivity a/alebo rodinný doplnok kyslíka), 8 bodov (žiadna hospitalizácia, neobmedzené aktivity).

V štúdii bolo 289 pacientov zaradených do 15 klinických centier v Brazílii. Celkovo 89,3% pacientov dostalo počas hospitalizácie liečbu glukokortikoidmi. Do 28. dňa bol kumulatívny výskyt smrti alebo respiračného zlyhania v skupine s tofacitinibom a skupine s placebom 18,1% a 29,0% (RR=0,63; 95% IS: 0,41-0,97; p=0,04). V skupine s tofacitinibom a placebom zomrelo 2,8% a 5,5% pacientov z akejkoľvek príčiny do 28 dní (HR=0,49; 95% IS: 0,15-1,63). V porovnaní so skupinou s placebom je pravdepodobnosťtofacitinibskupina s horším skóre na 8-bodovej radovej stupnici bola 0,60 (95% IS: 0,36-1,00) v 14. deň a 0,54 (95% CI) v deň 28: 0,27-1,06). Závažné nežiaduce udalosti sa vyskytli u 20 pacientov (14,1%) v skupine s tofacitinibom a 17 pacientov (12,0%) v skupine s placebom.

Záver: U dospelých pacientov s pneumóniou COVID-19 má skupina s tofacitinibom nižšie riziko úmrtia alebo/alebo zlyhania dýchania do 28 dní v porovnaní so skupinou s placebom.

Výsledky klinického skúšania STOP-COVID (zdroj obrázku: NEJM)

Závažné prejavy infekcie novým koronavírusom (SARS-CoV-2) sú vyvolané vzorom nazývaným cytokínová búrka s interleukínom-6 (IL-6), faktorom nekrózy nádorov alfa (TNF-α) a inými cytokínmi. Nadmerná imunitná odpoveď súvisí . Tofacitinib je perorálny selektívny inhibítor Janus kinázy 1 a 3 (JAK1/JAK3) s funkčnou selektivitou pre JAK2. Tofacitinib môže blokovať intracelulárnu transdukčnú cestu potom, čo sa cytokín viaže na svoj receptor, takže nespúšťa bunkovú odpoveď, ale nepriamo inhibuje produkciu cytokínu. Tofacitinib tiež reguluje účinky interferónu a IL-6, čím sa znižuje uvoľňovanie cytokínov z pomocných T buniek typu 1 a typu 17, čo súvisí s patogenézou syndrómu akútnej respiračnej tiesne. Úloha tofacitinibu vo viacerých kľúčových dráhach zápalovej kaskády preto môže zlepšiť progresívne, zápalmi podmienené poškodenie pľúc hospitalizovaných pacientov s COVID-19.

tofacitinibje aktívnou farmaceutickou zložkou orálneho protizápalového lieku Pelzer' Xeljanz. Xeljanz bol schválený na uvedenie na trh v USA v roku 2012 a doteraz bol schválený pre 4 terapeutické indikácie: reumatoidná artritída (RA, dospelý), psoriatická artritída (PsA, dospelý), ulcerózna kolitída (UC, dospelý), juvenilná idiopatická artritída s aktívna polyartritída (pcJIA, ≥ 2 roky). Tofacitinib nebol schválený ani schválený na liečbu pacientov s COVID-19.

Stojí za zmienku, že americký úrad FDA nedávno rozšíril autorizáciu núdzového použitia (EUA) orálneho inhibítora JAK Eli Lilly/Incyte Olumiant (baritinib), čo umožňuje kombinované použitie alebo nie v kombinácii s remdesivirom (remdesivirom) na liečbu COVID -19 hospitalizovaných pacientov, zatiaľ čo EUA bola predtým obmedzená na kombináciu s remdesivirom.

V novembri 2020 americký FDA udelil liek Olumiant EUA: Combine Olumiant with Veklury (remdesivir) for suspected or laborator-guaranteed new new coronavirus pneumonia (COVID-19), doplněk kyslíka/neinvazívna alebo neinvazívna invazívna mechanická ventilácia/mimotelová membránová oxygenácia (ECMO ), hospitalizovaní dospelí a pediatrickí pacienti vo veku ≥ 2 roky. Odporúčaná dávka EUA je: Olumiant 4 mg jedenkrát denne počas 14 dní alebo do prepustenia.

FDA rozšíril Olumiant EUA na základe údajov zo štúdie fázy 3 COV-BARRIER (NCT04421027) na liečbu hospitalizovaných pacientov s COVID-19. Výsledky štúdie boli oznámené v apríli tohto roku. Údaje ukázali, že do 28. dňa, aj keď štúdia nesplnila primárny koncový ukazovateľ, bude v porovnaní s placebom + štandardná starostlivosť (SoC, vrátane kortikosteroidov a remdesiviru), štandardná starostlivosť Olumiant + riziko úmrtia bola znížená o 39% (p=0,0018).