Inhibítor PI3Kδ Zandelisib pri liečbe B- buniek malignít: Celková miera odpovede je 82-100%!

MEI Pharma a jej globálny partner, Kyowa Kirin, nedávno oznámili najnovšie údaje o perorálnom selektívnom inhibítore fosfatidylinositol- 3- kinázy (delta PI3K) zandelisib (ME- 401) na liečbu B- buniek malígnych nádorov.

Výsledky ukázali, že u pacientov s relabovaným alebo refraktérnym folikulárnym lymfómom (FL), ktorí mali progresiu ochorenia (POD24) v priebehu 24 mesiacov od liečby chemoterapiou prvej línie, bol zandelisib (s rituximabom a bez rituximabu) celková miera odpovede (ORR) liečby 82% a ORR dosiahla 93% u pacientov bez POD24. Okrem toho kombinovaná liečba zandelizibu a zanubrutinibu (Zebutinib, inhibítor BeiGene BTK) dosiahla 100% ORR v liečbe relabovaných alebo refraktérnych B- bunkových malignít s optimalizovaným dávkovacím režimom. Podrobné údaje budú oznámené na výročnom zasadnutí Americkej spoločnosti klinickej onkológie (ASCO) v roku 2021, ktoré sa bude konať začiatkom júna tohto roka.

Zandelisib (ME- 401) je skúmaný perorálny inhibítor delta fosfatidylinositolu 3- kinázy (PI3K). Inhibítory PI3Kδ sú zvyčajne nadmerne vylisované v rakovinových bunkách a zohrávajú kľúčovú úlohu pri proliferácii a prežití hematologických nádorov. Zandelisib vykazuje vysokú selektivitu pre podtypy PI3Kδ a má odlišné vlastnosti lieku ako iné inhibítory PI3Kδ. Tento liek má potenciál stať sa najlepším inhibítorom PI3Kδ vo svojej triede. Jeho klinické vlastnosti naznačujú, že ako liečba jedným liekom alebo v kombinácii s inými liekmi proti rakovine má možnosť vyriešiť sériu B-bunkových malignít. V súčasnosti MEI vyhodnocuje zandelisib na liečbu pacientov s rôznymi B- bunkovými malignitami. V roku 2020 americký FDA udelil zandelisib zrýchlený stav (BTD).

Molekulárna štruktúra zandelisibu (zdroj obrazu: invivochem.com)

Najnovšie údaje zo štúdie fázy 1b zandelisibu v liečbe r/ r FL:

Prebiehajúca klinická štúdia fázy 1b je viacramenná, otvorená štúdia optimalizácie dávky a v súčasnosti používa zandelisib ako monoterapiu a v kombinácii s inými terapiami na liečbu r/ r B bunkových malignít. Údaje uvedené v tejto správe sú pre pacientov s prerušovanou schémou (prerušovaná schéma, IS): 60 mg jedenkrát denne počas 2 cyklov (28 dní/ cyklus) a potom prerušované podávanie, to znamená každý cyklus (28 dní/ cyklus) 60 mg raz denne počas prvých 7 dní. Celkovo 37 pacientov s r/ r FL dostalo prerušovaný dávkovací režim zandelisibu buď v monoterapii, alebo v kombinácii s rituximabom. Z 37 pacientov s r/ r FL malo 22 PACIENTOV POD24. POD24 je silný prediktor celkového prežitia FL.

Údaje o celkovej miere odpovede (ORR): Medzi 37 pacientmi s r/ r FL bola ORR 87% a miera úplnej odpovede (CR) bola 27%. ORR bola 82% u pacientov s POD24 a 93% u pacientov bez POD24. CR bola 18% u pacientov s POD24 a 40% u pacientov bez POD24.

Klinické údaje o zandelisibu v liečbe FL

Trvanie remisie (DOR): Medián DOR pacientov s POD24 a bez POD24 sa ešte nedosiahol. Medián času následného sledovania u pacientov s POD24 bol 15, 8 mesiacov (rozsah: 5, 6- 33, 1) a medián trvania remisie u pacientov bez POD24 bol 17 mesiacov (rozsah: 1, 2- 28, 6).

Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS): Medián PFS pacientov s POD24 je 12, 5 mesiaca a medián PFS pacientov bez POD24 ešte nedosiahol. Medián času následného sledovania u pacientov s POD24 bol 19, 4 mesiacov (rozsah: 1, 8- 36, 5) a medián trvania remisie u pacientov bez POD24 bol 18, 2 mesiacov (rozsah: 3, 0- 30, 4).

Nežiaduce účinky: Zandelisib je vo všeobecnosti dobre znášaný. Medzi skupinou POD24 a skupinou bez POD24 nebol žiadny rozdiel v nežiaducich udalostiach. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov (TEAE) počas liečby bola 8% (n=3).

Dr. John Pagel, výskumník štúdie zandelisib a riaditeľ hematologických malignít vo Švédskom onkologickom centre, povedal: "Pacienti s relabovaným alebo refraktérnym folikulárnym lymfómom (r/ r FL) majú progresiu ochorenia do 24 mesiacov po chemoterapii prvej línie ( POD24) v porovnaní s pacientmi s r/ r FL, ktorí relapsovali po 24 mesiacoch (bez POD24), dlhodobá prognóza je slabá a predstavuje vysokú potrebu nových možností liečby. Pozitívne výsledky, ktoré boli dnes oznámené, naznačujú, že zandelisib má potenciál byť vysokorizikových pacientov s R/ r FL a poskytuje novú možnosť liečby."

Najnovšie údaje zo štúdie fázy 1b zandelisibu v kombinácii so zanubrutinibom pri liečbe B- bunkových malígnych nádorov:

Prebiehajúca klinická štúdia fázy 1b je viacramenná, otvorená štúdia optimalizácie dávky a v súčasnosti používa zandelisib ako monoterapiu a v kombinácii s inými terapiami na liečbu r/ r B bunkových malignít. Údaje v tejto správe sú z 20 pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu zandelisibom a zanubrutinibom. Skúmali sa dva dávkovacie režimy: skupina A dostávala zandelisib 60 mg jedenkrát denne počas 8 týždňov, potom prvých 7 dní v každom cykle (28 dní/ cyklus), dávka zanubrutinibu 160 mg perorálne dvakrát denne. Skupina B dostávala 60 mg zandelisibu raz denne, počnúc prvým cyklom prvých 7 dní každého cyklu (28 dní/ cyklus) a dávka zanubrutinibu bola 80 mg perorálne dvakrát denne. 7 pacientov bolo zaradených do skupiny A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL/ HGBCL) a 13 pacientov v skupine B (7 FL, 2 CLL, 1 prípady MZL, 3 prípady DLBCL/ HGBCL). Liečba až do progresie ochorenia, intolerancie alebo odňatia informovaného súhlasu.

Klinické údaje o zandelisibu pri liečbe B-bunkových malignít

Celková miera odpovede (ORR): Zo všetkých hodnotiteľných r/ r indolentných B- bunkových malignít a pacientov s CLL je ORR 100%. V 2 prípadoch DLBCL/HGBCL sa však nevyskytla žiadna remisia. Remisia je dlhodobá, s mediánom času následného spracovania 6, 6 mesiaca (0, 6- 21, 3) a väčšina pacientov s remisiou stále dostáva liečbu.

Z 8 pacientov s FL bolo 2 (25 %) úplnú remisiu alebo úplnú remisiu s neúplným zotavením krvného bunkového počtu (CR/CRi=25%) a 2 z 5 prípadov CLL (40 %) dosiahol CR/CRi.

V dokončenej časti štúdie sa zandelisib 60 mg jedenkrát denne podával od prvého cyklu (28 dní/cyklus) počas prvých 7 dní každého cyklu (28 dní/cyklus) v kombináciizanubrutinibdávku 80 mg perorálne dvakrát denne. Táto schéma chovania je pre všetky B bunky Malígne nádory sú dobre tolerované. Kombinácia liekov v optimalizovanom dávkovanom režime skupiny B nespôsobí dodatočnú toxicitu pre každý liek samotný.

Výskumný výskumník a asistent profesora Harvard Medical School a Massachusetts General Hospital Cancer Center Jacob Soumerai, MD, povedal: "Údaje, o ktoré sme dnes informovali o kombinovanom používaní zandelisibu a zanubrutinibu, sú povzbudzujúce, pokiaľ ide o počiatočnú bezpečnosť a účinnosť. A podporovať rozšírenie hodnotenia perorálnych kombinovaných liekov pre rôzne B-bunkové malignity."