Pokrok v konštrukcii chirálnych 1,4-diazepánových štruktúrnych modulov pomocou enzymatickej intramolekulárnej asymetrickej redukčnej aminácie

Nespavosť je častá porucha spánku s vysokým výskytom v populácii. Suvorexan je nový typ hypnotík. Bol to prvý antagonista orexínových receptorov schválený americkým FDA v roku 2014 na liečenie ťažkostí zaspávania alebo udržiavania spánku. Je však stále náročné účinne syntetizovať chirálny 1,4-diazepánový kruh, ktorý je kľúčovou štruktúrnou jednotkou Suvoressenu.

Tím biokatalýzy a ekologického chemického inžinierstva vedený Zhu Dunmingom a Wu Qiaqingom, vedcami Tianjinského inštitútu priemyselnej biotechnológie, Čínskej akadémie vied, nasledoval použitie imínovej reduktázy na katalyzovanie asymetrickej redukcie α, ß-nenasýtených imínov na syntézu kľúčových medziproduktov. morfinínu (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), imínová reduktáza katalyzovala intramolekulárnu asymetrickú redukčnú amináciu na konštrukciu chirálnych 1,4-diazepánových zlúčenín.

Štúdia zistila, že tieto dva enzýmy vykazovali komplementárnu stereoselektivitu skríningom knižnice imín reduktázy a enantiomérny nadbytok produktov konfigurácie (R) - alebo (S) bol vyšší ako 99%. (R) -sektívna imínová reduktáza, ktorá produkuje medziprodukt Suvorexan, bola modifikovaná tak, aby sa získal mutant so 61-násobným zvýšením katalytickej účinnosti a na syntézu radu rôznych štruktúrnych vlastností chirálnych 1,4-diazepánových zlúčenín sa použili dva stereoselektívne komplementárne enzýmy. poskytnúť nový štrukturálny modul pre vývoj nových liekov. Štúdia odhalila kľúčové faktory na zlepšenie katalytickej aktivity mutantných enzýmov prostredníctvom výpočtov funkcie denzity a výpočtov molekulárnej dynamiky a rozšírila myšlienku modifikácie enzýmov.

Výskumnú prácu podporujú národné kľúčové výskumné a vývojové projekty, súvisiace projekty Čínskej akadémie vied a projekty vedeckého a technologického plánu Tianjin. Nedávno boli publikované relevantné výsledky výskumu katalýzy ACS. Doktorand Xu Zefei a pridružený výskumný pracovník Yao Peiyuan z Tianjin Institute of Technology sú spoluautormi príspevku.

Odkazy na papier ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400