Nové údaje Scemblixu: Účinnosť a bezpečnosť sú naďalej lepšie ako Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis nedávno oznámil na 63. výročnom stretnutí Americkej hematologickej spoločnosti (ASH2021) v roku 2021 nové 48-týždňové údaje o novom cielenom protirakovinovom lieku Scemblix (asciminib, ABL001) 3. fáza štúdie ASCEMBL. Výsledky ukázali, že medzi dospelými pacientmi s chronickou myeloidnou leukémiou (Ph+CML-CP) s pozitívnym chromozómom Philadelphia, ktorí predtým dostávali aspoň dve liečby inhibítormi tyrozínkinázy (TKI), protirakovinové lieky cielené Scemblix a Pfizer v porovnaní s liekom Bosulif (bosutinib), prevaha účinnosti a bezpečnosti v čase hlavnej analýzy (24 týždňov) sa bude naďalej udržiavať počas dlhodobého sledovania (48 týždňov).

Scemblix je inhibítor kinázy, ktorý v októbri 2021 získal zrýchlené schválenie od amerického FDA na liečbu dospelých pacientov s Ph+CML-CP, ktorí predtým podstúpili aspoň dve liečby TKI. Scemblix je inhibítor STAMP a prvé CML terapeutické liečivo, ktoré sa špecificky zameriava na myristoylovú kapsu (STAMP) proteínu BCR-ABL1. Konkurenčné lieky, ktoré sú v súčasnosti na trhu, sú kombinované s väzbovým miestom ATP proteínu BCR-ABL1.

Scemblix pôsobí tak, že pôsobí na inú časť kinázy, ABL myristoylovú kapsu (STAMP), ktorá uzamkne BCR-ABL1 do neaktívnej konformácie. Preto môže Scemblix pomôcť vyriešiť rezistenciu pacientov s CML na TKI a prekonať defektnú mutáciu génu BCR-ABL1 spojenú s nadprodukciou leukemických buniek.

chemická štruktúra asciminibu

48-týždňové údaje zverejnené na stretnutí ASH ukázali, že MMR v skupine liečenej Scemblixom bola viac ako dvojnásobná v porovnaní so skupinou liečenou Bosulifom (29,3 % oproti 13,2 %) a miera vysadenia lieku v dôsledku nežiaducich udalostí bola viac ako 3 krát nižšia (7,1 % oproti 25 %). Predtým publikované 24-týždňové údaje ukázali, že v porovnaní so skupinou liečenou Bosulifom sa MMR v skupine liečenej Scemblixom takmer zdvojnásobila (25,5 % oproti 13,2 %; p=0,029) a miera vysadenia lieku spôsobená nežiaducimi účinkami sa znížila o viac ako 3-krát (7 % vs. 25 %).

V najnovšej analýze zverejnenej na stretnutí sa odpoveď tiež zdala byť trvalá, pričom 60 zo 62 pacientov v skupine liečenej Scemblixom si pri poslednom hodnotení udržalo MMR. Scemblix naďalej poskytuje priaznivejšiu hĺbkovú molekulárnu odpoveď (MR) prostredníctvom MR4 a MR4.5. Miera MR4 a miera MR4,5 v 48. týždni bola 10,8 % a 7,6 %, kým miera MR4 a miera MR4,5 v skupine Bosulif boli 3,9 % a 1,3 %. Okrem toho, kumulatívny podiel pacientov, ktorí dosiahli hladinu BCR-ABL1[IS] ≤ 1 % počas 48 týždňov, bol vyšší v skupine liečenej Scemblixom ako v skupine liečenej Bosulifom (50,8 % oproti 33,7 %). BCR-ABL1[IS]≤1 % je prediktorom lepšej dlhodobej prognózy v tejto populácii pacientov, ktorí predtým dostávali veľké množstvo režimov.

Dr. Michael J. Mauro, hematológ a vedúci projektu myeloproliferatívnych nádorov v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSK), komentoval:"Často vidíme, že sekvenčné užívanie liekov TKI môže zvýšiť mieru zlyhania a As pacienti vstúpia do pokročilej liečby, budú väčšie obavy z možných vedľajších účinkov liečby. Scemblix poskytuje čoraz zrelšiu možnosť pre pacientov s CML, ktorí vyskúšali dve alebo viac TKI, a liek si osvojil odlišný prístup na poskytnutie cielenej inhibície na lepšie zvládnutie CML."

V posledných rokoch zaznamenala liečba CML pokrok. Pri liečbe pacientov s Ph+CML si lekári môžu vybrať z niekoľkých TKI, vrátane lieku Novartis Gleevec (imatinib) a Tasigna (nilotinib). Väčšina pacientov, ktorí dostávajú liekovú terapiu, je po 10 rokoch stále nažive, ale stále im hrozí progresia ochorenia.

Hoci pacienti, ktorí sú rezistentní na počiatočnú liečbu, môžu prejsť na inú TKI (tj sekvenčnú terapiu TKI), mnohé schválené terapie sa zameriavajú na rovnaké väzbové miesto ATP na kináze ABL1. Podobnosť medzi týmito terapiami znamená, že mutácie v jednej oblasti kinázy môžu spôsobiť, že mnohé lieky budú neúčinné. Inými slovami, sekvenčná liečba TKI môže byť spojená so zvýšenou liekovou rezistenciou a intoleranciou.

Ako inhibítor STAMP môže Scemblix prekonať mutácie vo väzbovom mieste ATP BCR-ABL1, čo môže pomôcť vyriešiť rezistenciu na TKI pri neskoršej liečbe CML a môže vyriešiť mimocieľovú aktivitu, čím sa zlepší prognóza pacientov. Navyše, americký FDA udelilasciminibFast Track Status (FTD). Vo februári 2021 FDA udelila asciminibu 2 prelomové liekové kvalifikácie (BTD): (1) na liečbu chronickej myeloidnej leukémie, ktorá predtým dostala aspoň 2 liečby inhibítormi tyrozínkinázy (TKI) a fázu chronickej myeloidnej leukémie s pozitívnym chromozómom Philadelphia ( dospelí pacienti Ph+CML-CP); (2) na liečbu dospelých pacientov Ph+CML-CP s mutáciou T315I.

V súčasnosti spoločnosť Novartis vykonáva množstvo klinických štúdií na vyhodnotenie lieku Scemblix pre pacientov s CML, ktorí podstúpili viacero terapií, ako aj iné TKI na liečbu novodiagnostikovaných pacientov s CML. V konferenčnom hovore o zisku v treťom štvrťroku Novartis oznámil, že začal štúdiu prvej línie liečby Scemblix.