Vedecký podkategól: Porazte rezistenciu voči liekom a eradikujte rakovinové bunky!

Rakovina prsníka, ktorá je zabijakom zdravia žien číslo jedna, sa radí na prvé miesto medzi ženami na svete, pokiaľ ide o chorobnosť a úmrtnosť. U pacientov s rakovinou prsníka asi 75% trpí rakovinou prsníka alfa (ERα) pozitívnym estrogénovým receptorom. Tento typ rakoviny je v súčasnosti nevyliečiteľný. Aj keď bola endokrinná terapia k dispozícii na zníženie jej recidívy a úmrtnosti, stále existujú niektoré nádorové bunky majú šancu prežiť, čo vedie k vzniku novej alebo získanej rezistencie voči liekom v primárnom nádore a indukuje metastatickú rakovinu.

V súčasnosti je liečba ERα-pozitívnej rakoviny prsníka stále hlavnou klinickou výzvou a väčšina pacientov s metastatickým karcinómom sa do 7 rokov vráti. Väčšina imunoterapie je zároveň neúspešná. Preto pri absencii alternatívnej liečby je metastatická ERα-pozitívna rakovina prsníka stále nenaplnenou lekárskou potrebou.

V poslednej dobe klinický výskum metastatického ERα-pozitívneho karcinómu prsníka dosiahol významný nový pokrok. Výskumný tím z University of Illinois v Urbana-Champaign publikoval novú štúdiu v oblasti science translational medicine. Väzba estrogénového receptora na zvýšenie signalizačnej dráhy a-UPR v rakovinových bunkách, čím sa zabezpečí, že protirakovinové lieky s väčšou pravdepodobnosťou zabijú rakovinové bunky. Tento liek môže nielen rýchlo eliminovať 95%-100% rakovinových buniek, ale tiež zabrániť rakovinovým bunkám v rozvoji rezistencie voči liekom a inhibovať recidívu rakoviny.

Po prvé, táto štúdia vykonala in vitro test na ErSO. Výsledky testov ukazujú, že ErSO môže aktivovať očakávanú rozvinutú proteínovú odpoveď (a-UPR) in vitro a vyvolať rýchlu a selektívnu nekrózu ER-pozitívnych buniek rakoviny prsníka.

Následne výskumníci vykonali in vivo experimenty na ErSO na niekoľkých predklinických ortotopických a metastatických modeloch myší, ktoré nesú xenografty rôznych ľudských bunkových línií rakoviny prsníka alebo nádorov prsníka odvodených od pacienta. Výsledky testov ukazujú, že ErSO má významný vplyv na veľké nádory (~ 300-400mm3). ErSO sa podáva raz denne (perorálne, 40 mg/kg počas 21 dní). Miera redukcie nádoru vo všetkých prípadoch presahuje 90% a 6 myší Štyri z nich nemali žiadne zistiteľné nádory. Štúdie s premenlivou dávkou ukázali, že pri ErSO raz týždenne intravenózne alebo perorálne, pri najvyššej dávke, nádor úplne ustúpil.

Výskumníci tiež testovali schopnosť ErSO vyvolať regresiu mutantných nádorov ERα. Použili luciferázu na transfektovanie buniek rakoviny prsníka T47D a MCF-7 obsahujúcich mutácie Y537S alebo D538G u myší a myši rozdelili na tys-, TDG-, MYS- a MDG - štyri modely. Po 7-14 dňoch výskumu komplexné údaje zo štyroch modelov myší xenograft ukázali, že 38 z 39 nádorov sa vrátilo na viac ako 95% a 18 z nich sa vrátilo na nezistiteľnú úroveň.

Ďalej výskumníci posúdili, či ErSO spôsobil trvalú reakciu v modeli myši TYS. Výsledky testov ukázali, že do 6 mesiacov po ukončení liečby ErSO žiadna z myší nemala recidívu nádoru. Potom, čo myši dostali suboptimálnu dávku ErSO, nádory vykazovali takmer úplnú regresiu, zatiaľ čo regrown nádory boli stále úplne citlivé na druhý cyklus liečby ErSO. 16 zo 17 opakujúcich sa nádorov vyriešilo viac ako 95%. Jedenásť z nás vybledlo, aby bolo nezistiteľné.

Na vyhodnotenie účinnosti ErSO na heterogénnych, mutantných nádoroch prsníka ERα výskumníci použili hormonálne nezávislý PDX model nazývaný ST941 / HI. Model PDX nesie mutáciu ERαY537S a je nízko exprimujúcim ERα-pozitívnym nádorom. Po 14 dňoch perorálnej liečby ErSO všetky nádory ST941 / HI ustúpili a 6 z 10 myší nezistilo recidívu nádoru ani 30 dní po ukončení liečby.

Keďže nádory, ktoré sa rozšírili do iných častí tela, sú zodpovedné za smrť väčšiny pacientov s rakovinou prsníka, táto štúdia tiež skúmala schopnosť ErSO eradikovať nádory na hlavných metastatických miestach. Výskumníci pozorovali u myši s rozsiahlymi pľúcnymi metastázami spôsobenými injekciou chvostovej žily, perorálnym ErSO každý deň, liečbou po dobu 7 dní, nádor u myší úplne ustúpil a po 4 mesiacoch sa nereakceptoval. Liečba ErSO zároveň úplne vyriešila veľké nádory kostí a lebky dvoch myší xenograftu vstrekovaných do chvostovej žily. To ukazuje, že terapia ErSO môže výrazne znížiť zaťaženie metastatickým karcinómom.

Nový liek s malými molekulami ErSO v tejto štúdii môže nielen vyvolať regresiu nádoru, zabrániť recidíve rakoviny a metastázam, ale tiež inhibovať vznik rezistencie nádorových liekov. V tejto štúdii, u viac ako 100 myší liečených ErSO, výskumníci nepozorovali nádory rezistentné voči ErSO. Aj keď dochádza k recidíve, opakujúci sa nádor je stále úplne citlivý na Ústup ErSO. V porovnaní s inhibítormi protirakovinových terapií môžu malé molekuly ErSO vyvolať regresiu nádoru prsníka nadmernou aktiváciou ciest ochrany nádorových buniek, ktoré možno opísať ako úplne novú protirakovinovú stratégiu, ktorá poskytne novú výskumnú perspektívu pre liečbu rakoviny so známymi cieľmi. .