Liečivo s malou molekulou ONC 201 prináša nádej pacientom s gliómom vysokej kvality

Pred piatimi rokmi bola Kristine diagnostikovaná glióm vysokej kvality (HGG). Toto je najbežnejší invazívny primárny karcinóm mozgu a celkové prežitie novodiagnostikovaných pacientov je iba 12 - 18 mesiacov! Kristina okamžite podstúpila chirurgický zákrok a rádioterapiu, ale nádor naďalej rástol, chodenie bolo čoraz ťažšie a mala aj jazykovú bariéru. Krok za krokom zúfalstvo boha smrti prinútilo mladé dievča bojovať proti vode. Rozhodla sa liečiť experimentálnym liekom. Neočakávane sa skutočne stal zázrak. Táto droga mala na Kristínu úžasný účinok: jej nádor sa zmenšil a okrem občasnej únavy neboli zjavné žiadne vedľajšie účinky. Vrhá na ňu lúč života je ONC 201, kandidát na drogy vyvinutý spoločnosťou Oncoceutics.

Tento súper nie je jednoduchý

Ako všetci vieme, mnoho druhov rakoviny je ťažké diagnostikovať z dôvodu technických obmedzení alebo hlbokej latencie nádoru. Pre gliómy vysokej kvality však výzvou nie je diagnostika.&"Pacienti s gliómami vysokej kvality majú často príznaky, ako sú epilepsia, bolesti hlavy a únava. Môže sa vykonať zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie (MRI). Ak je diagnózou rakovina mozgu, vykoná sa biopsia a nádorové tkanivo sa pozoruje pod mikroskopom na potvrdenie diagnózy.": Bohužiaľ, včasná detekcia vysoko kvalitných gliómov v skutočnosti nemení výsledky. Aj keď sa vykonáva chirurgická resekcia alebo iné ošetrenie, takmer vždy sa opakuje.

Kvôli nedostatku účinnej liečby sú gliómy vysokej kvality skľučujúce. V posledných 20 rokoch bol od US FDA pre recidivujúcich / refraktérnych pacientov urýchlene schválený iba inhibítor VEGF Avastin (bevacizumab), ktorý inhibuje vaskulárnu proliferáciu. Bohužiaľ, ďalšia analýza údajov ukázala, že Avastin príliš nezlepšil čas prežitia. Preto, aj keď pokračujete v používaní tohto lieku, nemôžete sa naň spoľahnúť, aby výrazne predĺžilo prežitie pacientov.

V konfrontácii s gliómami vysokej kvality bola porazená veľká vlna drog. Studená realita prinútila mnohých pacientov, lekárov a farmaceutické spoločnosti, ktoré prejavili záujem, plné frustrácie.

Toľko liekov narazilo na&"Waterloo GG", kde je problém? Dôležitým faktorom je: je príliš ťažké nájsť&"drogovú cieľovú GG"; kvalitného gliómu! Po prvé, je ťažké nájsť taký cieľ, ktorý môže poskytnúť zodpovedajúce cesty a mechanizmy na dosiahnutie terapeutických účinkov; po druhé, aj keď je možné takéto cesty alebo mechanizmy identifikovať, je ťažké nájsť súvisiace zlúčeniny; a nakoniec, aj keď sa zistí, Takéto zlúčeniny sú často príliš toxické alebo nie sú schopné udržať dostatočne vysokú koncentráciu u pacientov po dlhú dobu.

Ťažké vstúpiť do mozgu zabiť nádory je ďalšou prekážkou vo vývoji súvisiacich terapií. Pretože nemôžu prechádzať hematoencefalickou bariérou, existuje bariéra chrániaca mozog pred škodlivými látkami (ako sú infekčné patogény, toxíny a ďalšie zlúčeniny cirkulujúce v krvi). Výsledkom bolo, že veľa pôvodne sľubných liekov prinieslo veľmi dobré údaje v modeloch in vitro a na zvieratách, ale pri testovaní v klinickom prostredí nakoniec zlyhali.

Veci sa ešte neskončili, na kvalitných gliómoch je ešte jedna nenávistná vec, a to jej heterogenita. Preto, aj keď má určitá liečba účinok na niektoré rakovinové bunky, nie je účinná pre všetky rakovinové bunky.

Bez ohľadu na to, či ide o silného súpera alebo lekciu od porazeného, ​​Oncoceutics sa nezastavil, hlas pacienta' robí ich proti prúdu a vyvinul potenciálneho kandidáta na liek ONC {{2} }.

Zacielenie na histón H 3 K 27 M mutácia

ONC 201 je liek s malými molekulami, ktorý účinne prechádza hematoencefalickou bariérou a nepoškodzuje normálne bunky pri usmrcovaní rakovinových buniek. Štúdie ukázali, že toto liečivo je zvlášť účinné u pacientov so špecifickými génovými mutáciami v gliómoch, menovite s histónovými H 3 K 27 M mutáciami. V súčasnosti je prognóza H 3 K 27 M mutantného gliómu mimoriadne nízka a po relapse nie je dostatok účinnej liečby.

ONC 201 používa jedinečný mechanizmus účinku: antagonizáciou dopamínového receptora D 2 (DRD 2). Dopamín je dôležitým neurotransmiterom v ľudskom tele. Funguje hlavne väzbou na jeho receptory. Dopamínový D 2 receptor je členom rodiny dopamínových receptorov a hrá pozitívnu úlohu v proliferácii gliomových buniek. Ukázalo sa, že antagonizmus DRD 2 ' aktivuje integrovanú stresovú reakciu a inhibuje signálne dráhy Ras, z ktorých obidve majú klinické účinky v onkológii. Napríklad integrovaná stresová reakcia môže viesť k ukončeniu bunkového delenia a podporovať bunkovú apoptózu. "Dopamín účinne GG"; Výživou&je tento druh rakoviny, ktorý blokuje dopamínové receptory a do istej miery blokuje vývoj rakoviny." Po liečbe ONC 201 mnoho pacientov' nádory sa významne zmenšili.

Stojí za zmienku, že ONC 201 sa viaže iba na DRD 2. Neblokuje všetky dopamínové receptory. U takmer 400 pacientov liečených ONC 201 sa nezistili vedľajšie účinky nadmerného blokovania dopamínu, ako je Parkinsonova choroba. Príznaky. Okrem toho sa tento liek musí užívať perorálne iba raz týždenne, čo je veľmi výhodné. V decembri 2 018 bola USC FDA udelená ONC 201 rýchlu kvalifikáciu. Indikácia sú dospelí pacienti s rekurentným H 3 K 2 7M mutantným gliómom vysokej kvality.

Za zmienku stojí, že podľa spoločnosti Oncoceutics' plán, ONC 201 nielen uspokojí potreby dospelých pacientov, ale prinesie aj výhody detským pacientom. Vývoj liekov pre deti je pod dvojnásobným tlakom: po prvé, musia si dať pozor na dávkovanie; po druhé, musia vziať do úvahy, že nádorový rast detí je odlišný.

Ďalšou bolesťou hlavy je to, že podľa praxe FDA vyžaduje uskutočnenie štúdie o prežití kontrolné rameno, čo znamená, že polovica pacientov užíva drogy a druhá polovica ich neužíva. Je ťažké dať to deťom' pretože takmer žiadni rodičia neakceptujú skutočnosť, že ich deti sa zúčastnili na skúške, kde majú polovicu pravdepodobnosť, že dostanú placebo!

Ako odpoveď, Oncoceutics spolupracovala s Detskou onkologickou skupinou a vyvinula algoritmus na nájdenie správnej dávky pre deti na základe hmotnosti dieťaťa, plochy povrchu tela a dávky pre dospelých. Okrem toho sú v intenzívnejšej komunikácii a spolupráci s agentúrou FDA.

V súčasnosti ONC 201 prechádza testom s jedným činiteľom, ale Oncoceutics tiež plánuje kombinovať rádioterapiu pre prvotné ošetrenie gliómov vysokej kvality. Okrem ONC 201 spoločnosť Oncoceutics vyvíja aj dve zlúčeniny, a to ONC 206 a ONC 212, ktoré majú rovnakú tricyklickú štruktúru jadra ako ONC 201. Oncoceutika dúfa, že zmení boj s inými chorobami, ako je leukémia.