Takeda Maribavir Fáza 3 Klinický úspech

Spoločnosť Takeda nedávno oznámila najnovšie údaje fázy 3 zo štúdie TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) na konferencii o transplantácii a bunkovej terapii (TCT) v roku 2021. Štúdia sa vykonáva u príjemcov transplantátu refraktérnej infekcie/ochorenia cytomegalovírusu (CMV) s rezistenciou voči liekom alebo bez nej. Antivírusový liek TAK- 620 (maribavir) sa bude skúmať v spojení s konvenčnými antivírusovými liekmi. Vírusové lieky (liečba špecifikovaná výskumníkmi [IAT], kombinácia jedného alebo viacerých z nasledujúcich liekov:ganciklovirvalganciclovir, foscarnet, cidofovir). Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie je miera klírensu CMV viremia potvrdená v 8.

Výsledky ukazujú, že maribavir má vynikajúcu účinnosť v porovnaní s konvenčnou antivírusovou liečbou (IAT), ktorá dosahuje primárne a kľúčové sekundárne koncové body štúdie. Okrem toho má maribavir nižšiu toxicitu súvisiacu s liečbou v porovnaní s konvenčnou antivírusovou liečbou.

CMV je DNA vírus β herpesvírusu s vysokým stupňom špecifickosti druhov. Ľudia sú jediným hostiteľom ľudského cytomegalovírusu (HCMV). CMV je bežný vírus, ktorý môže infikovať ľudí všetkých vekových kategórií. Vo veku 40 rokov sa cmv nakazila viac ako polovica dospelých a väčšina z nich nemá žiadne príznaky ani príznaky. Avšak u ľudí s oslabenou imunitou (vrátane príjemcov transplantácie orgánov alebo kmeňových buniek) je infekcia CMV závažnou klinickou komplikáciou, ktorá môže viesť k invazívnemu ochoreniu tkaniva a v konečnom dôsledku k smrteľnému. Existujúce antivírusové terapie sa môžu použiť na liečbu CMV, ale tieto terapie môžu byť obmedzené pri ich aplikácii kvôli vedľajším účinkom a/ alebo rezistencii voči liekom.

Maribavir je perorálne biologicky k dispozícii anti-cytomegalovírusová (CMV) zlúčenina. V súčasnosti je jediným klinickým vývojom fázy 3, ktorý sa používa pri transplantácii solídnych orgánov (SOT) alebo transplantácii hematopoetických buniek (HCT) na liečbu posuvných antivírusových liekov pre pacientov s infekciou/ochorením CMV. V Číne získal maribavir implicitnú licenciu na klinické skúšanie v apríli 2020 a jeho vývojové indikácie sú: na liečbu infekcie alebo ochorenia cytomegalovírusom (CMV).

Obi Umeh, MD, viceprezident spoločnosti Takeda a globálny vedúci projektu v Maribavire, povedal: "Sme nadšení výsledkami skúšky SOLSTICE. Podrobné výsledky zdieľané na stretnutí TCT v roku 2021 sú dôležitým vývojom pre pacientov po transplantácii so zvýšeným rizikom CMV. Ak nie je kontrolovaná, infekcia/ochorenie CMV môže predstavovať vážne problémy. Ak je maribavir schválený, má potenciál predefinovať liečbu refraktérnej CMV po transplantácii bez ohľadu na rezistenciu."

Primárny koncový ukazovateľ: V 8. týždni štúdie medzi príjemcami transplantátu, ktorí dostali antivírusovú liečbu R/R CMV ochorenia/infekcie, podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol potvrdený klírens CMV viremie, bol v skupine liečenej maribavirom (55, 7%, n=131 /235) viac ako dvojnásobok konvenčnej liečebnej skupiny (23, 9%, n=28/117) (95% CI: 32, 8%, 22, 8- 42, 7 p;<0.001). the="" subgroup="" analysis="" (random="" set)="" of="" the="" primary="" endpoint="" showed="" that:="" (1)="" among="" solid="" organ="" transplant="" (sot)="" recipients="" receiving="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.6%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" compared="" with="" 26.1%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (2)="" among="" hematopoietic="" cell="" transplant="" (hct)="" recipients="" who="" received="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.9%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" 20.8%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (3)="" regardless="" of="" the="" baseline="" viral="" load="" category="" (low="" load="" [＜9100iu/ml],="" medium/high="" load="" [≥9100iu/ml]),="" receive="" antiviral="" therapy="" r/r="" cmv="" infection="" among="" transplant="" recipients="" with="" disease,="" a="" higher="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance="" at="" week="" 8="" compared="" with="" the="" conventional="" treatment="" group="" (low="" load="" group:="" 62.1%="" vs="" 24.7%;="" medium/="" high="" load="" group:="" 43.9%="" vs="">

Kľúčové sekundárne koncové body: Údaje ukazujú, že maribavir je lepší ako konvenčné antivírusové liekové režimy pri odstraňovaní CMV viremie a udržiavaní súvisiacej kontroly symptómov až do 16. Analýza kľúčových sekundárnych koncových bodov (random set) ukázala, že medzi príjemcami transplantátu, ktorí boli liečení maribavirom, 18, 7% (44/ 235) udržalo klírens CMV viremie a kontrolu symptómov v 16.

V tejto štúdii príjemcovia transplantátu liečení maribavirom preukázali nižšie toxicity súvisiace s liečbou, ktoré sú bežné pri konvenčnej antivírusovej liečbe. Konkrétne, príjemcovia transplantátu liečení maribavirom mali nižší výskyt neutropénie súvisiacej s liečbou ako príjemcovia transplantátu liečení valganciklovirom/ganciklovir(1,7%[4/234] oproti 25%[14/ 56]), v porovnaní s príjemcami transplantácie liečenej foskarnetom je incidencia akútneho poškodenia obličiek súvisiaceho s liečbou nižšia (1,7%[4/234] oproti 19,1[9/47]). Incidencia nežiaducich účinkov (TEAE) počas akejkoľvek úrovne liečby v skupine s maribavirom a konvenčnej liečebnej skupine bola 97, 4% (228/ 234) a 91, 4% (106/ 116). TEAE, ktorý viedol k prerušeniu liečby, bol 13, 2% (31/ 234) v skupine s maribavirom a 31, 9% (37/ 116) v konvenčnej liečebnej skupine. Vyskytli sa 2 úmrtia v dôsledku závažných TEAE súvisiacich s liečbou (1 v každej liečebnej skupine).

Francisco M. Marty, docent medicíny na Harvard Medical School a docent v Brigham and Women's Hospital, povedal: "Sme veľmi radi, že skúška SOLSTICE dosiahla primárny koncový bod. Maribavir sa porovnával s dostupnými antivírusovými liečebnými režimami. U pacientov liečených maribavirom bola viac ako polovica pacientov schopná úspešne liečiť infekciu CMV v priebehu 8 týždňov a v porovnaní s v súčasnosti dostupnými antivírusovými liečebnými režimami (valganciclovir/ganciklovirfoskarnetu) v porovnaní s ), je menej neutropénie a akútneho poškodenia obličiek. Tieto nové zistenia sú významným pokrokom pri hľadaní novej liečby cytomegalovírusu pre príjemcov transplantácie."

Cytomegalovírus (CMV) je beta herpes vírus, ktorý zvyčajne infikuje ľudí; 40% - 100% dospelej populácie má sérologické dôkazy o predchádzajúcej infekcii. U jedincov s oslabeným imunitným systémom sa však môžu vyvinúť závažné ochorenia vrátane pacientov užívajúcich imunosupresíva spojené s rôznymi transplantáciami (vrátane HCT alebo SOT). CMV je zvyčajne latentný a asymptomatický v tele, ale reaktivuje sa počas imunosupresie. Z odhadovaných 200 000 transplantácií dospelých ročne je CMV jednou z najčastejších vírusových infekcií u príjemcov transplantát. Odhadovaná incidencia u príjemcov SOT transplantácie je 16- 56% a incidencia u príjemcov transplantácie HCT je 30- 70%. Reaktivácia CMV môže viesť k vážnym následkom, vrátane straty transplantovaných orgánov, a v extrémnych prípadoch môže byť smrteľná. Existujúce terapie na liečbu infekcie CMV po transplantácii môžu preukázať toxicitu, vyžadovať úpravu dávky, vyžadovať hospitalizáciu alebo nemusia primerane inhibovať vírusovú replikáciu.

Maribavir patrí do skupiny liekov nazývaných benzimidazolové nukleozidy, ktoré sa môžu zamerať na inhibíciu proteínkinázy CMV UL97, čím potenciálne ovplyvňujú niekoľko kľúčových procesov replikácie CMV, vrátane replikácie vírusovej DNA, expresie vírusového génu, zapuzdrenia a zrelého povlaku Škrupina uniká z jadra infikovanej bunky.

Maribavir je perorálna biologicky prístupná antivírusová liečba, ktorá je v súčasnosti v klinickom vývoji fázy III a vyhodnocuje transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) alebo solídnych orgánov, ktoré sú sprevádzané infekciou CMV a sú rezistentné alebo refraktérne voči súčasným štandardným CMV terapeutickým liekom Terapeutický potenciál u príjemcov transplantátu (SOT). V súčasnosti nie je maribavir schválený v žiadnej krajine. V Spojených štátoch a v Európskej únii bolo maribaviru udelené označenie lieku na ojedinelé ochorenia (ODD) na liečbu klinicky závažnej CMV viremie u vysokorizikových skupín pacientov a na liečbu CMV ochorenia u imunokompromitovaných pacientov. V Spojených štátoch bol maribaviru udelené aj prelomové označenie lieku (Ďalej len "BTD") na liečbu infekcie CMV u príjemcov transplantátu.