Prvý inhibítor nukleárneho exportu Xpovio bol schválený pre nové indikácie v Spojených štátoch

Deqi Medical Partner Karyopharm Therapeutics nedávno oznámila, že US Food and Drug Administration (FDA) schválila druhú indikáciu nádoru pre Xpovio (selinexor) na liečbu relapsovanej alebo refraktérnej difúzie najmenej 2 systémových terapií Dospelí pacienti s veľkým B-bunkovým lymfómom (DLBCL), vrátane DLCBL spôsobeného folikulárnym lymfómom (FL).

Indikácia bola schválená prostredníctvom zrýchleného schvaľovacieho procesu agentúry FDA na základe údajov o miere remisie. Ďalšie schvaľovanie tejto indikácie môže závisieť od overenia a opisu klinických výhod v potvrdzujúcich pokusoch. Karyopharm tiež plánuje v roku 2021 predložiť Európskej agentúre pre lieky (EMA) žiadosť o povolenie na uvedenie lieku Xpovio na liečbu relapsovaného alebo refraktérneho DLBCL na liek Xpovio.

Za zmienku stojí, že Xpovio je v súčasnosti jedinou monoterapiou na orálnu terapiu schválenou na liečbu relapsujúceho alebo refraktérneho DLBCL. Predtým FDA udelila Xpovio kvalifikáciu na lieky na ojedinelé ochorenia a zrýchlenú kvalifikáciu pre túto indikáciu. Xpovio je navyše prvým a jediným liekom schváleným FDA pre myelóm aj DLBCL.

Xpovio je prvotriedny selektívny inhibítor jadrového exportu (SINE). V auguste 2018 dosiahli spoločnosti Deqi Pharmaceuticals a Karyopharm Therapeutics strategickú spoluprácu s cieľom spoločne vyvinúť 4 inovatívne perorálne lieky, vrátane 3 antagonistov SINE XPO1, Xpovio (selinexor), eltanexor, verdinexor a PAK4 a NAMPT inhibítora dvojakého cieľa KPT -9274. V januári 2019 bol v Číne schválený ATG-010 (Xpovio) na klinické liečenie refraktérneho a recidivujúceho mnohopočetného myelómu. Droga je tiež prvým selektívnym inhibítorom jadrového vývozu vyvinutým pre mnohopočetný myelóm na čínskom trhu (SINE).

V júli 2019 dostal Xpovio urýchlené schválenie od amerického FDA v spojení s dexametazónom na použitie pri najmenej 4 terapiách a najmenej 2 proteazómových inhibítoroch (PI), najmenej 2 imunosupresíva (IMiD), jeden refraktér monoklonálnej protilátky proti CD38, s relapsom refraktérny mnohopočetný myelóm (RRMM).

Za zmienku stojí, že Xpovio je prvý a jediný inhibítor vývozu jadra (SINE) schválený FDA. Xpovio je navyše prvým liekom schváleným pre nový cieľový myelóm (XPO1) od roku 2015.

Táto indikácia pre DBLCL je založená na pozitívnych výsledkoch multicentrickej štúdie SADAL fázy IIb s jedným ramenom. Štúdia sa uskutočnila na 134 pacientoch s relapsujúcou alebo refraktérnou DLBCL, ktorí predtým dostávali medián 2 systémových terapií (rozsah: 1-5). V štúdii dostali pacienti fixnú 60 mg dávku Xpovio perorálne dvakrát denne počas 4 týždňov. Do štúdie boli zahrnutí aj pacienti s B-bunkami zárodočných centier (GCB) alebo subtypmi DLBCL bez GCB.

Údaje ukazujú, že celková miera odpovede (ORR) pri liečbe Xpovio je 29%, miera úplnej odpovede (CR) je 13% a miera čiastočnej odpovede (PR) je 16%. Medzi pacientmi s remisiou presiahla stredná dĺžka remisie (DOR) 9 mesiacov, 56% pacientov malo remisiu ≥ 3 mesiace, 38% pacientov ≥ 6 mesiacov a 15% pacientov ≥ 12 mesiacov. Tieto údaje poukazujú na potenciál Xpovio ako novej a prvej perorálnej terapie v populácii pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym DLBCL, ktorí predtým dostali najmenej dva režimy s viacerými liekmi, nie sú vhodné na transplantáciu kmeňových buniek a majú extrémne obmedzené režimy liečby. ,

selinexor č. CAS: 1393477-72-9 Štruktúrny vzorec

Aktívnou farmaceutickou zložkou Xpovio je selinexor, prvá trieda, perorálny, selektívny inhibítor jadrového exportu (SINE), ktorý účinkuje väzbou a inhibíciou jadrového exportného proteínu XPO1 (známeho tiež ako CRM1), čo vedie k supresorovým proteínom nádoru v akumulácia jadra, ktorá reštartuje a zosilní ich funkciu supresora nádoru, čo vedie k selektívnej apoptóze rakovinových buniek, pričom nespôsobuje významné účinky na normálne bunky.

V máji tohto roku Karyopharm predložil americkej FDA ďalšiu žiadosť o doplnenie nového lieku Xpovio (sNDA), ktorá požiadala o schválenie lieku Xpovio ako novej terapie na liečbu mnohopočetného myelómu (MM), ktorý predtým dostal aspoň jednu terapiu. )pacient.

Táto sNDA je založená na pozitívnych výsledkoch štúdie BOSTON fázy III. Štúdia sa uskutočnila u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym MM, ktorí predtým dostávali 1-3 terapie a hodnotili týždennú kombináciu Xpovio a týždennú kombináciu Velcade (bortezomib, bortezomib) a nízkej dávky dexametazónu (SVd) raz týždenne, účinnosť a bezpečnosť kombinácie Velcade a nízkej dávky dexametazónu dvakrát týždenne (Vd). Vd je štandardná terapia na klinické liečenie MM.

Výsledky ukázali, že štúdia dosiahla primárny cieľový ukazovateľ: v porovnaní s liečenou skupinou Vd sa prežitie bez progresie (PFS) liečenej skupiny SVd zvýšilo o 4,47 mesiaca a zvýšenie o 47% (medián PFS: 13,93 mesiacov oproti 9,46 mesiacom). ) A riziko progresie alebo úmrtia choroby sa významne znížilo o 30% (HR=0,70, p=0,0066). Predtým v porovnaní s liečenou skupinou Vd sa celková miera odozvy (ORR) liečenej skupiny SVd tiež významne zvýšila. V tejto štúdii sa nepozorovali žiadne nové bezpečnostné signály v liečenej skupine so SVd a medzi oboma skupinami nebola žiadna nerovnováha úmrtí.

Ak bude Xpovio schválené, poskytne dôležitý doplnok k liečebnému modelu pre pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou MM. Karyopharm v súčasnosti hodnotí potenciál selinexoru pri liečbe rôznych hematologických malignít a solídnych nádorov vo viacerých klinických štúdiách so strednou až neskorou históriou, vrátane mnohopočetného myelómu (MM), difúzneho veľkého B-lymfómu (DLBCL) a liposarkómu ( Výskum SEAL), rakovina endometria, recidivujúci glioblastóm.