Prvý orálny PKR allosteric aktivátor Mitapivat dostal prioritné preskúmanie americkým FDA!

Spoločnosť Agios Pharmaceuticals nedávno oznámila, že Americký Úrad pre potraviny a liečivá (FDA) prijal a udelil prioritné preskúmanie pre aplikáciu nového lieku (NDA) spoločnosti Mitapivat na liečbu dospelých pacientov s nedostatkom pyruvátkinázy (PKD). FDA určila cieľový akčný dátum "Zákon o poplatkoch za lieky na predpis" (PDUFA) ako 17. februára 2022.

V júni tohto roku spoločnosť Agios predložila marketingové dokumenty spoločnosti Mitapivat americkému FDA a EMA EÚ. V Európskej únii ema prijala aj žiadosť o povolenie na uvedenie na trh (MAA) mitabivavatu na liečbu PKD a začal sa proces preskúmania MAA.

Ak bude mimapivat schválený, stane sa prvou liečbou modifikácie ochorenia (DMT) na liečbu PKD. Údaje z klinických štúdií fázy 3 ukázali, že u dospelých pacientov s PKD (vrátane pacientov, ktorí nedostávali pravidelnú transfúziu krvi a pacientov, ktorí dostávali pravidelné krvné transfúzie), sa zaťaženie transfúziou krvi významne znížilo po liečbe mitabivavatom.

mitapivat je prvotriedny, perorálny, malý molekulový alosterický aktivátor vo výskume, ktorý je účinný proti divokým a rôznym mutantným enzýmom PKR. PKD je oslabujúca zriedkavá, celoživotná hemolytická anémia, ktorá sa vyznačuje vážnymi komplikáciami, ktoré postihujú viaceré orgány bez ohľadu na stav transfúzie krvi pacienta. PKD môže spôsobiť chronickú únavu, hemolytickú krízu, žlčové kamene, splenomegáliu, cirhózu pečene, pľúcnu hypertenziu a osteoporózu. Bremeno ochorenia môže ovplyvniť schopnosť pacienta riadiť prácu a iné každodenné činnosti, ako aj duševné zdravie.

Sarah Gheuens, MD, senior viceprezidentka klinického vývoja a nastupujúca hlavná lekárka spoločnosti Agios, povedala: "Prijatie mitabivat NDA FDA na prioritné preskúmanie predstavuje dôležitý míľnik v rýchlom poskytovaní prvej potenciálnej liečby modifikácie ochorenia pre pacientov s PKD. PKD je chronická celoživotná hemolytická anémia charakterizovaná vážnymi komplikáciami, ktoré postihujú viaceré orgány. Tešíme sa na spoluprácu s FDA počas procesu preskúmania a budeme pokračovať v implementácii našej globálnej stratégie, aby sme zabezpečili, že po schválení môžeme rýchlo poskytnúť pacientom a poskytovateľom zdravotnej starostlivosti mikaprivat."

Regulačná aplikácia mitapivatu je založená na výsledkoch 2 kľúčových klinických štúdií fázy 3 (ACTIVATE, ACTIVATE-T). Štúdia ACTIVATE sa uskutočnila u dospelých pacientov s PKD, ktorí nedostávali pravidelné krvné transfúzie. Výsledky ukázali, že štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ: 40% pacientov v skupine liečenej mitapivatom dosiahlo remisiu hemoglobínu (definovanú ako kontinuálne zvyšovanie hemoglobínu oproti východiskovým hladinám ≥1,5 g/dl), Zatiaľ čo skupina s placebom je 0 (obojstranná p<>

Štúdia AKTIVOVA-T sa vykonala u dospelých pacientov s PKD, ktorí dostávali pravidelné krvné transfúzie. Výsledky ukázali, že 37% (n=10) pacientov dosiahlo zníženie zaťaženia transfúziou krvi o ≥33% (jednorazovo) v porovnaní s historickou dávkou krvi jednotlivca počas 24-týždňového obdobia fixnej dávky. Strana p=0,0002), 22% (n=6) pacientov nemalo transfúziu krvi. V 2 štúdiách bola bezpečnosť mitabivavatu v súlade s predtým hlásenými údajmi.

Podľa výsledkov štúdií fázy 3 AKTIV A ACTIVATE-T má mitapivat potenciál mať zmysluplný vplyv na pacientov s PKD. V súčasnosti sú možnosti liečby PKD veľmi obmedzené a ukázalo sa, že mitabivat má potenciálne klinické prínosy pre pacientov s PKD bez ohľadu na ich zaťaženie transfúziou krvi.

Komplexná analýza údajov z týchto dvoch štúdií (vrátane výsledkov správ o pacientoch [PRO]] bola nedávno oznámená na online konferencii Európskej hematologickej asociácie (EHA). V súčasnosti spoločnosť Agios vykonáva rozšírenú štúdiu na dospelých pacientoch PKD, ktorí sa predtým zúčastnili štúdie ACTIVATE alebo štúdie AKTIVOVA-T, aby vyhodnotila dlhodobú bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť liečby mitapivavatom.

Chemická štruktúra mitapivatu (zdroj obrázka: rechemscience.com)

Nedostatok pyruvátkinázy (PKD) je zriedkavé genetické ochorenie, ktoré sa prejavuje ako chronická hemolytická anémia, čo je zrýchlená deštrukcia červených krviniek. Genetická mutácia génu PKR vedie k nedostatku bunkovej energie v červených krvinkách, čo sa prejavuje zníženou enzýmovou aktivitou pyruvátkinázy (PK), zníženou hladinou adenozíntrifosfátu (ATP) a akumuláciou metabolitov proti prúdu (vrátane 2,3-DPG[2,3-difosfátového glycerolu) Ester]).

PKD môže spôsobiť vážne komplikácie, vrátane žlčových kameňov, pľúcnej hypertenzie, extramedulárnej hematopoézy, osteoporózy, preťaženia železom a jeho následkov, ktoré sa môžu vyskytnúť bez ohľadu na stupeň anémie alebo záťaž transfúzie krvi. PKD môže tiež spôsobiť problémy s kvalitou života, vrátane pracovných a školských aktivít, sociálneho života a emocionálnych zdravotných problémov.

Súčasné stratégie liečby PKD, vrátane transfúzie červených krviniek a splenektómie, sú spojené s krátkodobými a dlhodobými rizikami, vrátane preťaženia železom, krvných zrazenín a zvýšeného rizika infekcie. V súčasnosti neexistuje schválená PKD terapia.