Inhibítor Iptacopan je účinný pri liečbe paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (PNH)!

Spoločnosť Novartis nedávno oznámila údaje z klinickej štúdie fázy 2 (NCT03896152) s iptacopanom (LNP023) o liečbe paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (PNH). Výsledky ukázali, že u pacientov s PNH, ktorí predtým nedostali inhibítor C5, monoterapia iptacopanom počas 12 týždňov významne znížila intravaskulárnu a extravaskulárnu hemolýzu a väčšina pacientov dosiahla rýchle a dlhotrvajúce zlepšenie bez krvnej transfúzie. V tejto štúdii bol iptacopan dobre znášaný a neboli žiadne neočakávané zistenia bezpečnosti.

Nové výsledky výskumu ukazujú potenciál iptacopanu ako monoterapie pre PNH. Výsledky ďalšej otvorenej štúdie fázy II (NCT03439839) predtým publikovanej v&"Lancet Hematology &"; ukázali, že PNH s aktívnou hemolýzou po absolvovaní terapie štandardnej starostlivosti (inhibítor C5 Soliris [eculizumab]) U pacientov iptacopan ako prídavná terapia významne zlepšil hematologickú odpoveď a biomarkery aktivity choroby. Tento prínos bol aj naďalej zachovaný u pacientov, ktorí prerušili liečbu Solirisom.

PNH je zriedkavé, život ohrozujúce ochorenie krvi, ktoré je charakterizované hemolýzou, trombózou a poruchou funkcie kostnej drene spôsobenou komplementom, čo vedie k anémii, únave a ďalším oslabujúcim symptómom, ktoré môžu vážne ovplyvniť kvalitu života pacienta. Napriek použitiu súčasných anti-C5 štandardných liečebných terapií na liečbu, veľká časť pacientov s PNH je stále anemických a závislých na transfúziách krvi.

Chemická štruktúra iptacopanu

iptacopan je prvotriedny orálny, účinný, selektívny, malo molekulárny a reverzibilný inhibítor faktora B vo svojej triede. Faktor B je kľúčovou serínovou proteázou v alternatívnej dráhe komplementového systému. V súčasnosti sa iptacopan vyvíja na liečbu niektorých ochorení obličiek, ktoré sú zapojené do systému komplementu a majú značné nesplnené potreby, vrátane paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (PNH), nefropatie IgA (IgAN), glomerulárnej choroby C3 (C3G), atypickej hemolytiky uremický syndróm (aHUS), membránová nefropatia (MN).

Nedávno publikované údaje fázy II ukázali, že liečba IgAN iptacopanom znižuje proteinúriu a stabilizuje funkciu obličiek a liečba C3G znižuje rýchlosť poklesu odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) a stabilizovanej funkcie obličiek.

iptacopan je najpokročilejším prínosom v procese ochorenia obličiek Novartis a jeho cieľom je alternatívna cesta komplementu, ktorá je kľúčovým faktorom ochorenia obličiek riadeného komplementom (CDRD). Predtým bol iptacopan od USA FDA a EU EMA označený ako liek na ojedinelé ochorenia (ODD) na liečbu PNH a C3G, ODD na liečbu IgAN od EMA, označenie Breakthrough Drug (BTD) na liečbu PNH od FDA. a C3G prioritnou drogovou spôsobilosťou agentúry EMA (PRIME).

Doplnková aktivácia kaskádovo-terapeutický cieľ modulácie terapie PNH

NCT03896152 je viacštátna, multicentrická, otvorená, randomizovaná, 2-kohortová štúdia fázy 2 s rozsahom dávok. Uskutočnilo sa u 13 dospelých pacientov s PNH, ktorí mali aktívnu hemolýzu počas prvých 3 mesiacov a nedostali supresívnu terapiu. Účinnosť, bezpečnosť, farmakokinetika/farmakodynamika iptacopanu ako monoterapie.

Výsledky ukázali, že všetci pacienti, ktorí dokončili 12 týždňov liečby (n=11), dosiahli primárny koncový ukazovateľ: hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) boli znížené najmenej o 60%. LDH je biomarker intravaskulárnej hemolýzy. Čo je dôležité, s výnimkou jedného pacienta, ktorý dostal jednu transfúziu červených krviniek (RBC), ostatní pacienti počas 12-týždňového liečebného obdobia nemali transfúziu krvi. Zlepšenie zaznamenali aj ďalšie biomarkery hemolýzy pacienta, pričom došlo k významnému zvýšeniu podielu PNH RBC, čo naznačuje, že intravaskulárna aj extravaskulárna hemolýza boli plne kontrolované.

Počas 12-týždňového obdobia liečby neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti alebo tromboembolické príhody a nevyskytli sa žiadne neočakávané výsledky v oblasti bezpečnosti. Dvaja pacienti prerušili liečbu iptacopanom pred dokončením 12 týždňov liečby: jeden pacient bol spôsobený nezávažnou bolesťou hlavy a druhý pacient bol rozhodnutím lekára' z dôvodu zhoršenia už existujúcej neutropénie. Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli bolesť hlavy (31%), abdominálny diskomfort (15%), zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi (15%), kašeľ (15%), orofaryngeálna bolesť (15%), horúčka (zvýšená telesná teplota); 15%), infekcia horných dýchacích ciest (15%).

John Tsai, vedúci globálneho vývoja liekov a hlavný lekár spoločnosti Novartis, uviedol:&„PNH je zriedkavé, život ohrozujúce ochorenie krvi, ktoré si vyžaduje nové možnosti liečby. Tieto pozitívne výsledky ďalej posilňujú iptacopan ako sľubnú orálnu monoterapiu. Potenciál. Sme radi, že v prebiehajúcej štúdii fázy 3 budeme pokračovať v skúmaní potenciálu iptacopanu ako nového štandardu pre liečbu PNH."