Americký FDA schvaľuje spoločnosť Onureg: prvá pokračujúca terapia AML pre pacientov s úplnou remisiou

Spoločnosť Bristol-Myers Squibb (BMS) nedávno oznámila, že americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) schválil po prvýkrát novú perorálnu liečbu Onureg (tablety 300 mg azacitidínu, CC-486). Pokračovanie v liečbe dospelých pacientov s remisiou akútneho myeloidu leukémia (AML), konkrétne: na liečbu intenzívnou indukčnou chemoterapiou na dosiahnutie prvej úplnej remisie (CR) alebo úplnej remisie (CRi) s neúplným obnovením počtu krviniek a nemôže dokončiť intenzívnu liečbu Pokračujúca liečba dospelých pacientov s AML, ktorí majú podstúpili terapiu (napríklad transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek). AML je jednou z najbežnejších akútnych leukémií u dospelých.

Za zmienku stojí, že Onureg je prvou a jedinou pokračovacou liečbou AML schválenou FDA pre pacientov v remisii. Spoločnosť Onureg bola schválená prostredníctvom procesu prioritnej kontroly. V súčasnosti posudzuje žiadosť o povolenie na uvedenie lieku na rovnakú indikáciu na trh aj Európska agentúra pre lieky (EMA). Pokiaľ ide o lieky, Onureg môže pokračovať, kým choroba neustúpi alebo dôjde k neprijateľnej toxicite. Z dôvodu významných rozdielov vo farmakokinetických parametroch by Onureg nemal nahradiť intravenózny alebo subkutánny azacitidín.

Aktívnou farmaceutickou zložkou lieku Onureg&# 39 je CC-486 (azacitidín), perorálne hypometylačné činidlo, ktoré sa viaže na DNA a RNA a umožňuje kontinuálnu epigenetickú reguláciu v dôsledku dlhodobej expozície. V súčasnosti sa liek vyvíja ako epigenetický modifikátor na liečbu rôznych hematologických nádorov. Predpokladá sa, že hlavným mechanizmom účinku liečiva&# 39 je hypometylácia DNA a priama cytotoxicita k abnormálnym krvotvorným bunkám v kostnej dreni. Hymetylácia môže obnoviť normálnu funkciu génov nevyhnutných pre diferenciáciu a proliferáciu.

Chemická štruktúra azacitidínu

AML je najbežnejším typom akútnej leukémie. AML začína v kostnej dreni, ale rýchlo vstupuje do krvi. Na rozdiel od normálneho vývoja krviniek, v AML môže rýchla akumulácia abnormálnych bielych krviniek v kostnej dreni interferovať s tvorbou normálnych krviniek, čo vedie k poklesu zdravých bielych krviniek, červených krviniek a krvných doštičiek. AML je komplexné a rozmanité ochorenie, ktoré súvisí s rôznymi génovými mutáciami. Ak sa stav nelieči, jeho stav sa zvyčajne rýchlo zhoršuje.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovanou AML môžu zvyčajne dosiahnuť úplnú remisiu pomocou indukčnej chemoterapie, ale u mnohých pacientov dôjde k relapsu a budú mať zlé výsledky. Pacienti, ktorí majú urgentnú remisiu, potrebujú liečebný plán, ktorý môže znížiť riziko recidívy a predĺžiť celkové prežitie. Schválenie spoločnosti Onureg pre uvedenie na trh bude riešiť urgentné lekárske potreby populácie pacientov s AML v súvislosti s novými možnosťami udržiavacej liečby.

Toto schválenie je založené na výsledkoch účinnosti a bezpečnosti hlavnej štúdie fázy III QUAZAR AML-001. Štúdia sa uskutočnila na novodiagnostikovaných pacientoch s AML, ktorí podstúpili intenzívnu indukčnú chemoterapiu a ich stav ustúpil, a hodnotila sa účinnosť a bezpečnosť Onuregu ako udržiavacej liečby prvej línie. Výsledky ukázali, že v porovnaní s placebom liek Onureg významne zlepšil celkové prežívanie (OS, primárny cieľový ukazovateľ) o takmer 10 mesiacov pri udržiavacej liečbe prvej línie (medián OS: 24,7 mesiaca oproti 14,8 mesiaca, p=0,0009), Prežitie bez recidívy (RFS, kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ) sa signifikantne zvýšil o viac ako dvojnásobok (medián PFS: 10,2 mesiaca oproti 4,8 mesiaca, p=0,0001), a výsledkami boli štatisticky a klinicky významné zlepšenia.

Vedúci výskumný pracovník QUAZAR AML-001, Alfred Hospital v Melbourne, Austrália a Dr. Andrew Wei z Monash University, povedal:" U pacientov s AML, ktorí dosiahli v štúdii QUAZAR AML-001 po prvýkrát, Onureg pokračujúca liečba ukázala celkový prínos prežitia. Najmä vzhľadom na jeho orálnu formuláciu jedenkrát denne má liečivo potenciál dosiahnuť to pohodlným spôsobom. Toto schválenie pomôže ustanoviť kontinuálnu liečbu liekom Onureg ako štandardnú súčasť liečby AML po prvýkrát po chemoterapii. Dospelí pacienti s AML, ktorí dosiahli úplnú remisiu a nemôžu pokračovať v intenzívnych liečebných terapiách, ako je transplantácia krvotvorných kmeňových buniek."

Dr. Giovanni Caforio, predseda predstavenstva a generálny riaditeľ spoločnosti Bristol-Myers Squibb, uviedol:&„Schválenie spoločnosti Onureg FDA&# 39 je výsledkom viac ako desiatich rokov výskumu a 13 predklinických a klinických štúdií. Ďakujeme pacientom, rodinám a opatrovateľom, ktorí sa zúčastnili a podporili tieto skúšky. Ľudia, konečne umožnili dnešný pokrok. Tento míľnik predstavuje náš záväzok pomáhať pacientom s neliečiteľnou rakovinou žiť dlhšie a s pandémiou COVID-19 je schválenie lieku Onureg ako perorálnej liečby pre pacientov viac ako kedykoľvek predtým zmysluplnejšie."

QUAZAR AML-001 je medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III. Zaradení pacienti boli vo veku ≥ 55 rokov, de novo alebo sekundárna akútna myeloidná leukémia, stredne závažná alebo vysoko riziková cytogenetika, prvá úplná remisia (CR) alebo úplná remisia s neúplným zotavením krvi (CRi) po intenzívnej indukčnej chemoterapii. V závislosti na voľbe vyšetrovateľa&# 39 pacient dostal intenzívnu indukčnú chemoterapiu s alebo bez konsolidačnej chemoterapie a pred začiatkom štúdie nebol považovaný za kandidáta na transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek (HSCT).

Po intenzívnej indukčnej chemoterapii dosiahlo CR 81% pacientov a CRi 19% pacientov. 80% pacientov dostalo pred účasťou v štúdii najmenej jeden cyklus konsolidačnej liečby. 472 pacientov bolo potom náhodne rozdelených do dvoch skupín v pomere 1: 1 a dostali: 300 mg liečbu Onuregom (n=238), placebo (n=234) raz denne, každý liečebný cyklus po dobu 14 dní, každý 28 deň je cyklus. V štúdii pacienti pokračujú v liečbe až do neprijateľnej toxicity alebo progresie ochorenia.

Pri mediáne sledovania 41,2 mesiacov vykázala skupina liečená Onuregom významné zlepšenie v primárnom koncovom ukazovateli OS v porovnaní so skupinou s placebom. Medián OS z časového bodu randomizácie v skupine liečenej Onuregom bol 24,7 mesiaca, zatiaľ čo v skupine s placebom bol 14,8 mesiaca (p=0,0009; HR=0,69 [95% CI: 0,55, 0. 86]) . Pokiaľ ide o kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ RFS, stredná hodnota RFS bola 10,2 mesiaca v skupine liečenej Onuregom a 4,8 mesiaca v skupine s placebom (p=0,0001; HR=0,65 [95% CI: 0,52; 0,81]). Bez ohľadu na kategóriu cytogenetického rizika sa stav predchádzajúcej konsolidácie alebo stav CR / CRi v čase zaradenia do štúdie zlepšili OS a RFS v skupine liečenej Onuregom v porovnaní so skupinou s placebom. V porovnaní so skupinou s placebom zostala kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL) v skupine liečenej Onuregom oproti východiskovej hodnote nezmenená.

Medián liečby Onureg&# 39 je 12 cyklov (1 - 80) a placebo je 6 cyklov (1 - 73). Najbežnejšími nežiaducimi účinkami (AE) vo všetkých stupňoch liečby Onuregom a placebom boli nauzea (65% oproti 24%), zvracanie (60% oproti 10%) a hnačky (50% oproti 22%). Najbežnejšie nežiaduce udalosti stupňa 3-4 pre CC-486 a placebo boli neutropénia (41% oproti 24%), trombocytopénia (23% oproti 22%) a anémia (14% oproti 13%). 34% a 25% pacientov v skupine liečenej Onuregom a skupinou s placebom malo závažné nežiaduce udalosti, hlavne infekcie, ktoré sa vyskytli u 17% a 8% pacientov v týchto dvoch skupinách. 13% a 4% pacientov v skupine liečenej Onuregom a placebom ukončilo liečbu kvôli AE.