Americký FDA schvaľuje Tepmetko: Prvý perorálny inhibítor MET na svete na liečbu METex14 vynecháva zmeny v NSCLC

Merck KGaA nedávno oznámila, že Americký úrad pre potraviny a liečivá (FDA) schválil cielený protirakovinový liek Tepmetko (tepotinib), ktorý je vysoko selektívnym perorálnym inhibítorom MET jedenkrát denne na liečbu dospelých pacientov s pokročilým malobunkovou rakovinou pľúc (NSCLC), ktorý prenáša zmenu vynechávania MET exon 14 (vynecháva METex14). Tepmetko získalo prioritné preskúmanie a urýchlené schválenie prostredníctvom pilotného programu FDA Real-Time Oncology Review (RTOR). Schválenie je založené na údajoch o celkovej miere odpovede a trvaní odpovede a pokračujúce schvaľovanie tejto indikácie bude závisieť od overenia a opisu klinických prínosov v potvrdzujúcich skúškach.

V marci 2020 tepmetko získalo v Japonsku prvé regulačné schválenie na liečbu pacientov s neresekovateľným, pokročilým alebo opakuteľným NSCLC, ktorí vynechali zmeny v METex14. V novembri 2020 Európska agentúra pre lieky (EMA) prijala žiadosť spoločnosti Teppetko a začala proces preskúmania.

Stojí za zmienku, že Teppetko je prvý perorálny inhibítor MET schválený na liečbu pokročilých pacientov s NSCLC s genetickými zmenami MET. V Japonsku bolo Teppetkovi udelené označenie lieku na ojedinelé ochorenia (ODD) a označenie SAKIGAKE (Innovative Drug). V Spojených štátoch bola teppetku udelené označenie lieku na ojedinelé ochorenia (ODD) a prelomové označenie lieku (BTD).

Tepmetko je tiež prvým a jediným inhibítorom MET schváleným americkou FDA na liečbu pacientov s METex14 vynechaným metastatickým NSCLC. V septembri 2020 bol schválený cielený protirakovinový liek Tabrecta (kapmatinib), ktorý je prvým inhibítorom MET schváleným FDA na liečbu dospelých pacientov s METex14, ktorí vynechali zmeny v metastatickom NSCLC.

Tepmetko aj Tabrecta sú schválené na použitie u pacientov, ktorí predtým neboli liečení (prvá línia), a u pacientov, ktorí boli predtým liečení (liečení). Pokiaľ ide o lieky, Tepmekto sa užíva perorálne raz denne a Tabrecta sa užíva perorálne dvakrát denne.

Regulačné schválenie spoločnosti Tepmetko je založené na údajoch z pivotnej štúdie VISION fázy II (NCT02864992). Toto je doteraz najväčšia klinická štúdia vykonaná u metastatických pacientov s NSCLC s METex14 skip zmeny. Celkovo 152 pacientov s NSCLC s METex skip zmenami dostalo liečbu Tepmetkom.

Výsledky ukázali, že teppetko malo celkovú mieru odpovede (ORR) 43% u pacientov, ktorí predtým neboli liečení (n=69, počiatočná liečebná skupina) a predtým liečených pacientov (n=83, liečená skupina). 99 % IS: 32- 56) a 43 % (95 % CI: 33- 55), medián trvania odpovede (DOR) z 2 skupín bol 10, 8 mesiacov a 11, 1 mesiaca, a čas odozvy 2 skupín bol ≥ 6 mesiacov Podiel pacientov bol 67% a 75% a podiel pacientov s remisiou ≥ 9 mesiacov bol 30% a 50%.

Bezpečná populácia zahŕňala 255 pacientov s METex14 vynechať zmenu pozitívne NSCLC, ktorí boli liečení Tepmetko v štúdii VISION. 1 prípad (0,4 %) zomrel na zápal pľúc, 1 prípad (0,4 %) zomrelo na zlyhanie pečene a 1 prípad (0,4 %) na dyspnoe spôsobenú nadmernou tekutinou. Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 45% pacientov liečených Tepmetkom. Závažné nežiaduce reakcie s incidenciou> 2%, vrátane pleurálneho výtoku (7%), pneumónie (5%), edému (3,9%), dyspnoe (3,9%), zhoršenia celkového zdravia (3,5%), pľúcnej embólie (2 %) muskuloskeletálnej bolesti (2 %). Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥20%) u pacientov užívajúcich Teppetko sú edém, únava, nauzea, hnačka, muskuloskeletálna bolesť a ťažkosti s dýchaním.

Molekulárna štruktúra tepotinibu (zdroj obrazu: chemicalbook.com)

Celosvetovo je rakovina pľúc najbežnejším typom rakoviny a hlavnou príčinou úmrtí na rakovinu s 2 miliónmi diagnóz a 1,7 miliónmi úmrtí ročne. V súčasnosti boli pri mnohých typoch rakoviny objavené tri zmeny dráhy signalizujúce MET (vrátane meTex14 preskakovania zmien, zosilnenia MET a nadmernej nadmernej mutácie MET proteínov), ktoré súvisia s agresívnym správaním nádoru a zlou klinickou prognózou. Odhaduje sa, že zmeny signalizanej dráhy THZ sa vyskytujú v 3- 5% prípadov NSCLC.

Tepotinib je perorálny inhibítor MET kinázy nachádzajúci sa v mercku, ktorý môže silne a vysoko selektívne inhibovať onkogénne signály spôsobené zmenami MET (génu), vrátane zmien v skákaní METex14, amplifikácie MET a nadmernej expresie MET proteínu. , Má potenciál zlepšiť prognózu agresívnych nádorových pacientov s týmito špecifickými zmenami MET. Okrem NSCLC merck aktívne vyhodnocuje tepotinib v kombinácii s novými terapiami na iné indikácie nádoru.

V septembri 2019 americká FDA udelila prelomové označenie lieku tepotinib (BTD) na liečbu pacientov s metastatickým NSCLC, ktorí pokročili po chemoterapii obsahujúcej platinu a nesú zmeny skoku METex14.

V súčasnosti merck vykonáva aj ďalšiu štúdiu INSIGHT 2 (NCT03940703) na vyhodnotenie kombinácie osimertinibu tepotinibu a inhibítora tyrozínkinázy (TKI) na mutácie EGFR a MET, ktoré získali rezistenciu voči predtým prijatým EGFR TKIs. Pacienti s rozšíreným, lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC.