Prvý siderophore cephalosporin Fetroja (cefiderocol) bol schválený Spojenými štátmi na liečbu nozokomiálnej pneumónie (NP)!

Japonská farmaceutická spoločnosť Shionogi nedávno oznámila, že Americký úrad pre potraviny a liečivá (FDA) schválila doplnkovú novú liekovú aplikáciu (sNDA) pre nový antibakteriálny liek Fetroja (cefiderocol) na liečbu dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších bakteriálnej pneumónie získanej nemocnicou (HABP) a bakteriálnej pneumónie súvisiacej s ventilátorom (VABP) spôsobenej nasledujúcimi citlivými gramnegatívnymi baktériami: komplex Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Enterobacter cloacae komplex , Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Dospelí pacienti.

HABP a VABP sa niekedy označujú ako nozokomiálna pneumónia (NP). To je jeden z najčastejších nozokomiálnych infekcií. Zvyšujúce sa prípady sú spôsobené patogénmi, ktoré sa ťažko liečia, od štúdie APEKS- NP fázy III Výsledky ukazujú, že Fetroja sa môže použiť ako ďalšia možnosť na liečbu HABP a VABP spôsobených gramnegatívnymi baktériami rezistentnými voči multirezistentným liekom.

Fetroja je prvé antibiotikum s funkciou siderophore na získanie regulačného schválenia, ktoré môže prekonať viaceré mechanizmy rezistencie gramnegatívnych baktérií proti antibiotikám. V Spojených štátoch bola fetroja schválená v novembri 2019 na liečbu dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších s obmedzenými alebo žiadnymi možnosťami liečby komplexných infekcií močových ciest (cUTI, vrátane: Pyelonefritídy): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex bacteria. V Európskej únii bol fetcroja (cefiderocol) schválený v apríli tohto roku pre dospelých pacientov (vo veku 18 rokov a starších) s obmedzenými možnosťami liečby na liečbu infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi baktériami.

Cefiderocol je na svete prvý siderophore cefalosporín, ktorý používa baktérie vlastné železo absorpčný systém pre vstup bakteriálnych buniek podobným spôsobom ako "trójsky kôň." Cefiderocol má rozsiahlu antibakteriálnu aktivitu in vitro proti širokospektrálnym aeróbnym gramnegatívnym patogénom.

Údaje z nadnárodných sledovacích štúdií cefiderocol ukazujú, že cefiderocol je účinný proti širokospektrálnym aeróbnym gramnegatívnym patogénom in vitro (vrátane všetkých troch kľúčových prioritných patogénov uvedených Svetovou zdravotníckou organizáciou: karbapenémom rezistentný Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, refraktérna karbapenémom rezistentná Enterobacter) a Stenotrophomonas maltophilia majú širokú škálu silných inhibičných účinkov. Okrem toho je cefiderocol tiež odolný voči rôznym rezistentným enzýmom (ako je β-laktamáza s rozšíreným spektrom [ESBL], AmpC β-laktamáza [AmpC], serínkarbapenéza a karbapenéza kovov). Tieto baktérie majú silnú antibakteriálnu aktivitu in vitro.

Toto rozšírené schválenie indikácie je založené na výsledkoch štúdie APEKS-NP fázy III. Ide o medzinárodnú multicentrickú, dvojito zaslepenú, randomizovanú štúdiu non-inferiority na vyhodnotenie liečby cefideroklu spôsobeného grampozitívnymi patogénmi, vrátane bakteriálnej pneumónie získanej v nemocnici (HABP), bakteriálnej pneumónie spojenej s ventilátorom (VABP), účinnosti a bezpečnosti nozokomiálnej pneumónie (NP) vrátane bakteriálnej pneumónie súvisiacej so zdravotnou starostlivosťou (HCABP). V štúdii boli pacienti náhodne pridelení v pomere 1:1 a dostávali cefiderocol (každých 8 hodín, intravenóznu infúziu 2 g v priebehu 3 hodín zakaždým) alebo meropeném s vysokou dávkou (každých 8 hodín, vždy do 3 hodín) Intravenóznu infúziu 2g), hospitalizáciu počas 7- 14 dní. Okrem toho sa v týchto dvoch liečebných skupinách podával linezolid najmenej 5 dní, aby sa poskytla úprava stafylokokov aureus (MRSA) a gramnegatívnych baktérií rezistentných na metikilín. Bezpečnosť sa vyšetruje 28 dní po ukončení liečby, pokiaľ sa nevykonali pretrvávajúce závažné nežiaduce udalosti.

Výsledky ukázali, že štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ non-inferiority: v skupine s modifikovaným zámerom liečiť (mITT) 14. v skupine s liečbou cefiderokolom a skupina s liečbou meropénom s vysokou dávkou mala mortalitu zo všetkých príčin (ACM) non-inferioritu (ACM: 12,4 %[18/145] oproti 11,6 %[17/146]; rozdiel: 0,8, 95 % IS: 6,6; 8,2). Okrem toho, v porovnaní s meropenémom s vysokou dávkou, cefiderocol tiež dosiahol niekoľko kľúčových sekundárnych koncových bodov, vrátane klinického výsledku pri návšteve vyliečenia (test-of-cure, TOC, definované ako 7 dní po ukončení liečby) (64, 8% oproti 66, 7%) ; Rozdiel: -2,0, 95 %IS: -12,5; 8,5) a miera mikrobiálnej eradikácie (47,6 % oproti 48 %; Rozdiel: -1,4, 95%IS: -13,5; 10,7), úmrtnosť zo všetkých príčin (21,0) v 28. rozdiel: 0,5, 95 % IS: -8,7; 9,8).

Okrem toho výsledky štúdie tiež ukázali, že klinická miera vyliečenia hlavného cieľového patogénu v skupine s modifikovaným zámerom liečiť (mITT) v skupine liečenia cefiderokolom a v skupine liečenia meropénom s vysokou dávkou bola podobná: Klebsiella pneumoniae (64,6 %[31/48] vs. 65,9 %[29/44]; rozdiel: -1,3, 95 %IS: -20,8; 18,1), Escherichia coli (63,2 %[12/19] oproti 59,1 %[13/22]; rozdiel: 4,1, 95 %IS: -25,8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66,7%[16/24] vs 70,8%[17/24]; rozdiel: 4.2, 95%IS: -30.4, 22.0), Bowman imobility Bacillus (52,2%[12/23] vs 58,3%[14/24]; rozdiel: -6,2, 95%IS: -34,5, 22,2).

V štúdii sa nepozorovali žiadne iné bezpečnostné signály. Incidencia nežiaducich účinkov (TEAE) medzi skupinou na liečbu cefiderokolom a skupinou s liečbou meropenémom s vysokou dávkou bola podobná: TEAE (87,8 % vs. 86,0 %), závažné nežiaduce udalosti počas liečby (SAE: 36,5 % vs. 86,0 %), závažné nežiaduce udalosti počas liečby (SAE: 36,5 % vs. 30,0 %), SAE súvisiaca s liekom (2,0 % vs. 3,3 %), ukončenie liečby v dôsledku liečby TEAE (8,1 % vs. 9,3 %), TEAE vedúca k úmrtiu (26,4 % vs. 23,3 %).

Molekulárna štruktúra cefiderocolu (zdroj obrazu: eBiochemicals)

Účinnou farmaceutickou zložkou Fetroja je cefiderocol, čo je nový typ siderophore cefalosporínu. Má jedinečný mechanizmus prenikania bunkovej membrány gramnegatívnych baktérií (vrátane baktérií rezistentných voči multirezistentným liekom) a môže prekonať karbapenémy. Jedinečná schopnosť troch hlavných mechanizmov rezistencie voči liekom (zmena porinového kanála, β-laktamázy, nadprodukcia efluxnej pumpy). Cefiderocol sa viaže na železiarske železo a aktívne sa prepravuje do bakteriálnych buniek cez vonkajšiu membránu bunkovej membrány cez bakteriálny transportér železa. Táto stratégia trójskeho koňa umožňuje cefiderocolu dosiahnuť vyššie koncentrácie v bakteriálnej bunkovej periplyzme, naviazať sa na proteín viažuci penicilín v perilasmickej oblasti a inhibovať syntézu bakteriálnych buniek.

Štúdie in vitro ukázali, že cefiderocol má silnú aktivitu proti všetkým gramnegatívnym baktériám s najvyššou prioritou identifikovanou Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO) vrátane kľúčovej karbapenémom rezistentnej gramnegatívnej nekvasenia Acinetobacter baumannii a aeruginosa Pseudomonas, refraktérne karbapenémom rezistentné Enterobacteriaceae. Liek Cefiderocol bol vyvinutý na použitie pri ochoreniach s vysokou úmrtnosťou a vážnymi neuspokojenou lekárskou starostlivosťou.

Antibiotická rezistencia (AMR) je naliehavo potrebná zdravotná záťaž. Len v Spojených štátoch a Európe zomrie ročne na infekcie rezistentné voči antibiotikám 56 000 ľudí. Ak sa nevezmú žiadne opatrenia, 10 miliónov ľudí zomrie na infekcie rezistentné voči antibiotikám každý rok. Do roku 2050 bude globálna hospodárska záťaž 100 biliónov amerických dolárov.

Na základe jedinečného spôsobu prenikania bunkovej steny gramnegatívnych baktérií a schopnosti prekonať viaceré mechanizmy rezistencie baktérií na antibiotiká, Fetroja pomôže vyplniť veľmi dôležitú neuspokojenú lekársku potrebu po tom, čo sa dostane na verejnosť.