Johnson & Johnson S1P1 regulátor ponesimod požiadal o výpis, a účinnosť fázy III porazil Sanofi Aubagio (Aubajie)!

Johnson & Johnson (JNJ) je Janssen Pharmaceuticals nedávno oznámila, že predložila žiadosť o povolenie na uvedenie na trh (MAA) na Európsku agentúru pre lieky (EMA), ktorí žiadajú o schválenie pre liečbu dospelých pacientov s relapsujúcou roztrúsenou sklerózou (RMS).

ponesimod je román, ústne, selektívne sphingosine-1-fosfát receptor 1 (S1P1) modulátor, ktorý funkčne inhibuje aktivitu S1P bielkovín a viaže lymfocyty na lymfatické uzliny, čím sa zníži možnosť prechodu cez krv počet cirkulujúcich lymfocytov v mozgovej bariére. U pacientov s roztrúsenou sklerózou (MS), lymfocyty vstupujú do mozgu a poškodenie myelínu (myelínu). Myelínová plášť je ochranný plášť, ktorý izoluje nervové bunky. Myelínová plášť zranenia môže spomaliť alebo ukončiť nervové vedenie a produkovať neurologické príznaky a prejavy roztrúsenej sklerózy.

Táto aplikácia je založená na výsledkoch fázy III OPTIMÁLNEJ štúdie s hlavou do hlavy (NCT02425644). Štúdia bola vykonaná u dospelých pacientov s RMS a porovnávala účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť ponesimodu a Aubagio (čínsky obchodný názov: Aubajie, bežný názov: teriflunomid, teriflunomid). AUBAGIO je perorálny liek Sanofi. Už v septembri 2012 bol schválený americkým FDA pre liečbu relapsujúcej roztrúsenej sklerózy (RMS). Droga je priemysel-vedúci ústnej MS drog, ktorý prekročil uvedené v 70 krajinách a regiónoch. V Číne bol Aubagio (AUBAGIO) schválený na zaradenie do zoznamu v júli 2018 a je prvým liekom modifikujúci perorálne ochorenie, ktorý bol schválený na liečbu roztrúsenou sklerózou v Číne.

Stojí za zmienku, že OPTIMÁLNA štúdia je prvá rozsiahla hlava-to-Head štúdie porovnávajúcej dva perorálne lieky pre RMS. Údaje ukazujú, že pokiaľ ide o primárny koncový bod a viacnásobné sekundárne koncové ukazovatele štúdie, ponesimod (20 mg jedenkrát denne) preukázal prevahu v porovnaní s Aubagio (14 mg jedenkrát denne).

Špecifické údaje sú: (1) Pokiaľ ide o primárny koncový bod, od začiatku do týždňa 108, v porovnaní s AUBAGIO Group, ročná miera opakovania (ARR) skupiny ponesimod bola štatisticky významne znížená o 30,5% (ARR: 0,202 vs 0,290, p = 0,0003). (2) Pokiaľ ide o Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele, podľa príznakov únavy a vplyvu dotazníka-relapsu roztrúsenou sklerózou (FSIQ-RMS) skóre v týždni 108, v porovnaní s liečbou Aubagio, únava príznaky v skupine liečby ponesimodom boli štatisticky významné zníženie (priemerný rozdiel:-3,57, p = 0,0019). (3) Pokiaľ ide o iné sekundárne koncové body, v porovnaní s liečbou Aubagio sa počet kombinovaných izolovaných účinných lézií (CUAL) v mozgu liečebnej skupiny ponesimod významne znížil o 56% (p<0.0001). (4)="" the="" safety="" of="" ponesimod="" observed="" in="" this="" study="" is="" consistent="" with="" the="" safety="" of="" previous="" studies="" and="" other="" known="" s1p="" receptor="" modulators.="" the="" most="" common="" adverse="" event="" (teae)="" during="" treatment="" in="" the="" ponesimod="" treatment="" group="" was="" alanine="" increased="" aminotransferase="" (alt),="" nasopharyngitis,="" headache,="" upper="" respiratory="" tract="">

Husseini Manji, globálny šéf Neuroscience na Jensen R & D, povedal: "u pacientov s roztrúsenou sklerózou, únava zostáva náročný, ale neviditeľný symptóm. Výsledky výskumu ponesimod na zmiernenie tohto symptóm, sme tiež povzbudil výsledky výskumu na zníženie nových zápalových škôd a hromadenie zdravotného postihnutia. Tešíme sa, že úzko spolupracujeme s EMA, aby sme pacientom s relapsujúcou roztrúsenou sklerózou v Európe priniesli novú možnosť perorálneho ošetrenia. "

molekulárna štruktúra ponesimod (Zdroj: medchemexpress)

Roztrúsená skleróza (MS) je chronický centrálny nervový systém autoimunitné zápalové ochorenie, ktoré postihuje 2 300 000 ľudí na celom svete a postihuje viac žien ako mužov. Choroba je charakterizovaná demyelináciou a stratou axónov, čo vedie k zhoršenej nervovej funkcii a závažnému postihnutiu. Hlavným podtypom SM je relapsujúca skleróza multiplex (RMS), ktorá predstavuje 85% pacientov s SM, vrátane klinického izolovaného syndrómu (CIS), relapsujúcej sklerózy multiplex (RRMS) a aktívnej sekundárnej progresie roztrúsenú sklerózu (SPMS). Recidíva je definovaná ako nové, zhoršenie, alebo opakujúce sa neurologické príznaky, ktoré trvajú dlhšie ako 24 hodín bez horúčky alebo infekcie. Recidíva môže byť úplne vyriešený počas niekoľkých dní alebo týždňov, alebo to môže viesť k nepretržitom hromadeniu zdravotného postihnutia a zdravotného postihnutia.

V súčasnej dobe, sphingosine-1-fosfát (S1P) receptory sa stali dôležitým cieľom pre vývoj nových liekov v oblasti SM. V marci 2019 bol Novartis Mayzent (siponimod) schválený AMERICKOU FDA pre liečbu dospelých pacientov s RMS, vrátane aktívnej sekundárnej progresívnej sklerózy multiplex (SPMS), relapsujúcou-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (RRMS), klinický Solitárny syndróm (CIS). Stojí za zmienku, že Mayzent je prvá liečba liek špecificky schválený pre pacientov s aktívnym SPMS v posledných 15 rokoch. Mayzent je aktívna farmaceutická zložka je siponimod, čo je nová generácia, selektívny modulátor receptorov sphingosine-1-fosfát (S1P), ktorý môže selektívne komunikovať s S1P receptorom 1 (S1P1) a receptorom 5 (S1P5) kombinovať.

Dokumenty o regulačnej aplikácii pre modulátor perorálneho S1P receptora ozanimod na liečbu RMS z Xinji (ktorý bol získaný spoločnosťou Bristol-Myers Squibb) sú preskúmané americkým FDA a Európskou úniou EMA. Tento liek môže selektívne viazať S1P1 a S1P5 s vysokou afinitou. Tento mechanizmus je rovnaký ako Novartis Mayzent. Selektívna väzba ozanimodu na S1P1 je veril inhibovať migráciu špecifickej podskupiny aktivovaných lymfocytov do zápalovej oblasti, čím sa zníži hladina cirkulujúcich T lymfocytov a B lymfocytov, ktoré môžu viesť k protizápalovej aktivite, čím sa zmierňuje imunitný systém pred napadnutie nervu myelínová pošvy. Vzhľadom na Špeciálny mechanizmus účinku ozanimodu môže byť zachovaná funkcia imunitného monitorovania pacienta. Kombinácia ozanimod a S1PR5 môže aktivovať špeciálne bunky v centrálnom nervovom systéme, podporovať myelínu regeneráciu, a zabrániť synaptických defektov, ktoré môžu nakoniec zabrániť poškodeniu nervov. V rámci kombinovanej akcie "zníženie škôd + posilnenie opravy", ozanimod má potenciál zlepšiť príznaky rôznych imunitných ochorení.

Treba poznamenať, že ozanimod bol predtým zamietnutý AMERICKOU FDA vo februári 2018 z dôvodu, že Neklinická a klinická farmakológia zložka novej drogovej aplikácie (NDA) nie je dostatočná na úplné preskúmanie. Tento regulačný prekážka zasiahla projekt ozanimod hard, a dal konkurenta Novartis šancu predbehli. V marci 2019, Xinji predložila NDA do USA FDA a žiadosť o povolenie na uvedenie na trh (MAA) na EU EMA. Z hľadiska regulácie v USA, bude FDA urobiť konečné rozhodnutie o preskúmaní marca 25 v tomto roku.

Ak je schválený, ozanimod bude čeliť konkurencii z rôznych perorálnych liekov, ako je Novartis ' Gilenya a Mayzent, Sanofi je AUBAGIO, Bojian je Tecfidera a Vumerity, Merck je Mavenclad, a Roche ročnej infúzie len 2 protilátky drogy Ocrevus. Okrem roztrúsenou sklerózou sa ozanimod v súčasnosti vyvíja pre rôzne imunozápalových indikácií, vrátane ulceróznej kolitídy (UC) a Crohnovej choroby (CD).