Merck evobrutinib: prvý inhibítor BTK, ktorý redukuje kľúčové biomarkery poškodenia / zápalu nervov!

Nemecký farmaceutický gigant Merck (Merck KGaA) nedávno oznámil údaje z placebom kontrolovanej randomizovanej štúdie fázy II na 73. výročnom stretnutí Americkej neurologickej akadémie (AAN) v roku 2021. Štúdia ukázala, že u pacientov s roztrúsenou sklerózou (In MS) perorálna, vysoko selektívna liečba inhibítorom BTK evobrutinibom významne znížila hladinu ľahkého reťazca neurofilamentov v ľahkom reťazci (NfL), čo je kľúčový biomarker poškodenia a zápalu nervov.

Za zmienku stojí, že evobrutinib je prvým a jediným inhibítorom BTK, u ktorého sa preukázalo, že redukuje kľúčové biomarkery poškodenia a zápalu nervov u pacientov s MS. Zvýšené hladiny NfL v krvi súvisia s poškodením a zápalom neurónov a môžu predpovedať budúcu atrofiu mozgu a progresiu ochorenia.

Profesor Jens Kuhle, riaditeľ Centra pre roztrúsenú sklerózu vo Fakultnej nemocnici vo švajčiarskom Bazileji, uviedol: „Krvný NfL je biomarker, ktorý dokáže monitorovať aktivitu ochorenia a reakciu na liečbu. To môže byť pre pacientov s MS menej zaťažujúce a citlivejšie ako iné štandardné klinické ukazovatele. Tieto údaje poskytujú kľúčové poznatky o možnej úlohe evobrutinibu pri regulácii klinického priebehu roztrúsenej sklerózy a ďalej ukazujú, že inhibícia BTK evobrutinibom môže znížiť poškodenie tkaniva spojené s roztrúsenou sklerózou."

V tejto placebom kontrolovanej štúdii fázy II s evobrutinibom u pacientov s relapsujúcou sklerózou multiplex (RMS) sa v post-hoc analýze hodnotilo 166 pacientov s východiskovými hodnotami NfL a najmenej s jednou z východiskových hodnôt NfL. Údaje ukázali, že v porovnaní so skupinou s placebom mala skupina s obsahom evobrutinibu 75 mg BID (dvakrát denne) najväčší relatívny pokles hladín NfL v 12. a 24. týždni. V súčasnosti sa režim dávkovania dvakrát denne s ekvivalentom expozície 75 mg BID hodnotí v rámci fázy III projektu, ktorý plánuje dokončiť zaradenie pacientov do roku 2021.

Hlavné výsledky tejto štúdie fázy II boli publikované v New England Journal of Medicine v roku 2019. Pretože zvýšenie NfL súvisí s klinickým postihnutím a mozgovou atrofiou SM, tieto výsledky sa spojili s údajmi z predchádzajúcich klinických štúdií, ktoré potvrdili zníženie lézií T1 Gd + a ročná miera recidívy (ARR), ďalej podporujú hypotézu, že inhibícia BTK evobrutinibom môže tiež ovplyvniť centrálny nervový systém. Zápalové a progresívne aspekty SM v nervovom systéme (CNS).

V ďalšej ústnej správe na výročnom stretnutí AAN sa testovali hladiny BTK a aktivované (fosforylované) BTK (pBTK) v B bunkách izolovaných od pacientov s RMS. Výsledky ďalej podporujú účinok evobrutinibu na patológiu CNS u pacientov s MS. pBTK je vysoko exprimovaný v podskupinách B buniek RMS pacientov, vrátane pamäťových B buniek exprimujúcich T-bet a CXCR3. Evobrutinib znižuje migráciu pamäťových B buniek CXCR3+ cez monovrstvu ľudskej endotelovej bunky CNS, čo naznačuje, že evobrutinib môže ovplyvňovať aktivitu patogénnych B buniek a regulovať progresiu MS.

Okrem toho bola prieskumnou analýzou, ktorá mala byť oznámená na online konferencii triMS 27. mája, hodnotený vzťah medzi distribúciou evobrutinibu v mozgovomiechovom moku (CSF) pacientov s RMS a plazmatickou koncentráciou. Vzorky plazmy a mozgovomiechového moku boli odobraté z podskupiny pacientov s MS liečených 75 mg BID v štúdii fázy II s otvoreným rozšírením (OLE). Evobrutinib bol detekovaný v mozgovomiechovom moku všetkých pacientov zahrnutých do analýzy (n=9). Koncentrácia mozgovomiechového moku je v zásade rovnaká ako koncentrácia voľnej plazmy. To naznačuje, že okrem inhibície BTK na periférnych bunkách môže evobrutinib inhibovať aj B bunky a myeloidné bunky exprimujúce BTK v CNS, čo môže ovplyvňovať progresiu ochorenia MS.

Danny Bar Zohar, MD, globálny vedúci rozvoja podnikania v spoločnosti Merck Healthcare, uviedol: „Súčasné predklinické a klinické údaje všeobecne ukazujú, že evobrutinib môže inhibovať mechanizmy SM, ktoré sa podieľajú na aktivite a progresii ochorenia. Okrem toho bol publikovaný a predstavený centrálny nervový systém. Vlastnosti penetrácie do systému a veľmi vysoká miera obsadenosti BTK, tieto nálezy ďalej potvrdzujú veľký potenciál evobrutinibu v liečbe pacientov so sklerózou multiplex."

Chemická štruktúra evobrutinibu (zdroj obrázku: medchemexpress.cn)

Skleróza multiplex (SM) je chronické zápalové ochorenie centrálneho nervového systému a najbežnejšie netraumatické postihujúce neurologické ochorenie u mladých ľudí. Odhaduje sa, že asi 2,8 milióna ľudí na celom svete trpí sklerózou multiplex. Aj keď sa príznaky môžu líšiť, najbežnejšie príznaky SM zahŕňajú rozmazané videnie, znecitlivenie alebo mravčenie v končatinách a problémy so silou a koordináciou. Najbežnejší je typ recidívy roztrúsenej sklerózy.

Evobrutinib (M2951) je v súčasnosti v klinickom vývoji s cieľom preskúmať jeho potenciál ako liečby roztrúsenej sklerózy (MS). Liečivo je orálny, vysoko selektívny inhibítor tyrozínkinázy Bruton&# 39 (BTK). BTK hrá dôležitú úlohu vo vývoji a funkcii rôznych imunitných buniek vrátane B lymfocytov a makrofágov.

Evobrutinib je navrhnutý tak, aby inhiboval hlavné reakcie B buniek, ako je proliferácia, uvoľňovanie protilátok a cytokínov, bez priameho ovplyvnenia T buniek. Predpokladá sa, že inhibícia BTK inhibuje bunky produkujúce autoprotilátky. Predklinické štúdie preukázali, že inhibícia BTK môže mať terapeutický účinok na určité autoimunitné ochorenia. V súčasnosti sa v rámci globálneho projektu klinického vývoja fázy III hodnotí evobrutinib na liečbu SM. Projekt obsahuje 2 kľúčové štúdie fázy III, EVOLUTION RMS 1 a 2. Evobrutinib je v súčasnosti v klinickom vývoji a nebol schválený žiadnou krajinou.