Klinický úspech fázy III agonistu PPARδ seladelpar!

CymaBay Therapeutics je klinická biofarmaceutická spoločnosť zaoberajúca sa vývojom inovatívnych liečebných postupov pri ochoreniach pečene a chronických ochorení s veľmi neuspokojenými lekárskymi potrebami. Spoločnosť nedávno oznámila pozitívne najvyššie výsledky štúdie fázy III ENHANCE hodnotiacej seladelpar v liečbe primárnej biliárnej cholangitídy (PBC).

Seladelpar je účinný a selektívny agonista receptora delta (PPAR delta) aktivovaný proliferátormi peroxizómov, ktorý v klinických štúdiách o liečbe PBC preukázal proticholestózu a protizápalové účinky. Údaje zo štúdie ENHANCE potvrdzujú, že seladelpar má rýchly nástup, významnú účinnosť, bezpečnosť a dobre znášanlivosť. Môže rýchlo a významne znížiť hladiny alkalickej fosfatázy v sére (ALP), má významné protizápalové účinky a môže rýchlo a významne znížiť príznaky svrbenia. Tieto výsledky podporujú potenciál seladelparu stať sa najlepšou vo svojej triede a prelomovou liečbou PBC.

Sujal Shah, CEO a prezident spoločnosti CymaBay Therapeutics, povedal: „Sme veľmi nadšení bezpečnosťou a účinnosťou seladelparu u pacientov s PBC. Aj keď bola štúdia ENHANCE ukončená skoro pred koncom 52-týždňového liečebného obdobia, 12 a 26 týždňov. Údaje top-line od pacienta ukázali, že seladelpar má silné protizápalové, protizápalové a antipruritické účinky. Tieto výsledky potvrdzujú výsledky, ktoré sme pozorovali v otvorenej štúdii fázy II, a pomáhajú posilňovať našu dôveru v náš reštart. V štúdii fázy III PBC sa seladelpar použil ako nová liečba na riešenie kritických neuspokojených potrieb pacientov. Chceli by sme sa poďakovať všetkým pacientom a výskumníkom, ktorí sa zúčastnili štúdie ENHANCE a naďalej podporovali naše úsilie."

PBC (Zdroj obrázka: Genfit.com)

ENHANCE je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná globálna štúdia, do ktorej je zaradených celkom 265 pacientov s PBC, ktorí nemajú dostatočnú odpoveď na kyselinu ursodeoxycholovú (UDCA) (po liečbe najmenej 12 mesiacov, hladina alkalickej fosfatázy v sére [ALP] ≥ 1,67 x horná hranica normálnej hodnoty [ULN]) alebo zlá tolerancia voči UDAC. V štúdii boli títo pacienti PBC náhodne zaradení do skupiny s placebom, seladelparom 5 mg, seladelparom 10 mg, perorálne jedenkrát denne. Hlavným ukazovateľom výsledku štúdie je podiel respondentov, ktorý je definovaný ako: po 52 týždňoch liečby pacienti s hladinami ALP&<1,67 x="" uln="" a="" poklesom="" o="" ≥15%="" oproti="" východiskovým="" hodnotám="" a="" normálnym="" hladinám="" celkového="">

Keďže štúdia bola ukončená predčasne a počet pacientov, ktorí dosiahli 52-týždňový časový bod, bol malý, hlavný ukazovateľ výsledku bol revidovaný na 3-mesačný časový bod predtým, ako bola databáza zamknutá, a 167 z 265 pacientov dosiahlo tento časový bod. , Ďalšou kľúčovou analýzou sa porovnala miera normalizácie ALP a zaťaženie svrbenia, ako bolo stanovené pomocou numerickej hodnotiacej stupnice (NRS); tie boli tiež upravené na 3-mesačný časový bod. Na začiatku boli priemerné hladiny ALP v skupine s placebom, 5 mg a 10 mg v skupine s placebom 293 IU / l. Podľa NRS (0-10) skóre svrbenia pri základnom vyšetrení ≥ 4 body má približne 30% pacientov strednú až ťažkú ​​svrbenie. Základné charakteristiky boli medzi týmito tromi skupinami vyvážené, čo predstavuje vysoko rizikovú populáciu pacientov s PBC.

Výsledky ukázali, že seladelpar dosiahol hlavný zložený výsledný index a bol vysoko štatisticky významný: po 3 mesiacoch liečby 78,2% pacientov v skupine s 10 mg (n=55) a 57,1% pacientov v skupine s 5 mg (n=56) dosiahnutý Hlavný zložený výsledok bol iba 12,5% (pGG <0,0001) v="" skupine="" s="" placebom="" (n="56)." u="" pacientov="" liečených="" seladelparom="" sa="" už="" v="" mesiaci="" pozorovalo="" rýchle="" zníženie="" alp="" v="" závislosti="" od="" dávky="" a="" priemerný="" pokles="" v="" skupine="" s="" 10="" mg="" (n="78)," 5="" mg="" (n="78)" a="" placebom.="" (n="78)" sú="" to="" 38%,="" 30%="" a="" 2%.="" antololestatický="" účinok="" seladelparu="" sa="" ďalej="" potvrdil.="" 27,3%="" pacientov="" v="" skupine="" s="" 10="" mg="" malo="" normalizované="" hladiny="" alp="" po="" 3="" mesiacoch="" v="" porovnaní="" s="" 0%="" v="" skupine="" s="" placebom="" (pgg=""><0,0001). po="" 6="" mesiacoch="" vykazovali="" tieto="" sledované="" parametre="" podobný="" charakter,="" ale="" v="" štúdii="" tento="" bod="" dosiahol="" menej="">

U pacientov s NRS ≥ 4, seladelpar tiež preukázal významné, na dávke závislé zníženie svrbenia už po 3 mesiacoch liečby v porovnaní s placebom. NRS svrbenie v skupine s 10 mg sa znížilo v priemere o 3,2 bodu od základnej línie, zatiaľ čo v skupine s placebom došlo k priemernému zníženiu o 1,6 bodu (pGG <>

Po 3 mesiacoch liečby saladelpar tiež prejavil silnú protizápalovú aktivitu. Priemerná alanínaminotransferáza (ALT) v skupine s 10 mg sa znížila o 17% v porovnaní s 3% v skupine s placebom (pGG <0,05). účinok="" liečby="" seladelparom="" na="" y-glutamyltransferázu="" (ggt)="" bol="" tiež="" veľmi="" významný,="" so="" znížením="" o="" 36%="" v="" skupine="" s="" 10="" mg="" a="" 7%="" v="" skupine="" s="" placebom=""><>

Celkový bilirubín zostal stabilný vo všetkých 3 skupinách. V štúdii má seladelpar dobrú bezpečnosť a znášanlivosť. Nežiaduce účinky boli podobné v skupine so seladelparom a skupine s placebom. Nepozorovalo sa žiadne zvýšenie ALT stupňa ≥ 3.

Molekulárna štruktúra seladelparu (zdroj obrázku: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, MD, profesor technologického ústavu Massachusetts v Juhozápadnom lekárskom stredisku, uviedol: „Svrbenie je znepokojujúcim príznakom PBC a až 70% pacientov malo tento príznak. U pacientov so stredne ťažkým až ťažkým svrbením je jeho negatívny vplyv na kvalitu života významný. V tomto kontrolovanom súbore údajov účinok seladelparu na zníženie svrbenia priniesol klinicky významné výhody veľkému počtu pacientov, čo sa doteraz uskutočnilo u iných dobre kontrolovaných globálnych pacientov s PBC. V štúdii sa to nepotvrdilo. Pretože neexistuje známa liečba cholestatického svrbenia, seladelpar má potenciál stať sa prielomovou liečebnou možnosťou pre pacientov s PBC."

Profesor Gideon Hirschfield, MD, University of Toronto, uviedol: „Výsledky tejto štúdie sú vzrušujúce a spôsobujú, že pacienti s PBC sa cítia optimisticky. Údaje z tejto štúdie ukazujú, že seladelpar je bezpečný a tolerovateľný a jeho účinnosť ukazuje, že seladelpar má potenciál stať sa medzi pacientmi s PBC najlepšou vo svojej triede. Najlepšia možnosť liečby. V lekárskom priemysle dosiahli seladelparove skúsenosti veľmi vysokú úroveň. Verím, že vedci a pacienti budú naďalej podporovať budúce úsilie spoločnosti CymaBay o sprístupnenie tohto prelomového terapeutického lieku pre PBC žijúcich všade u pacienta."

Primárna biliárna cholangitída (PBS) je závažné, život ohrozujúce autoimunitné ochorenie pečene. Vyznačuje sa zníženým tokom žlče (cholestáza) a hromadením toxických žlčových kyselín. Spolu so zápalom a deštrukciou intrahepatálnych žlčových ciest sa môže vyvinúť na fibrózu, cirhózu a zlyhanie pečene. Medzi ďalšie klinické príznaky PBC patrí únava a svrbenie, ktoré môže byť u niektorých pacientov veľmi znemožňujúce. PBC je hlavne choroba žien: 1 z každých 1 000 žien nad 40 rokov má PBC.

Seladelpar je silný, selektívny perorálny agonista PPAR5, ktorý sa vyvíja na liečbu ochorenia pečene PBC a nealkoholickej steatohepatitídy (NASH). V prípade PBC získal seladelpar označenie liekov na ojedinelé ochorenia od amerického úradu FDA a agentúry EMA v EÚ. Okrem toho spoločnosť seladelpar na liečenie PBC tiež získala prielomové označenie liečiva FDA&# 39 (BTD) a prioritné označenie liečiva EMA&# 39 (PRIME).