Imunomodulátor novej generácie IMU-838: rýchlo inhibuje lézie MRI s pozoruhodným liečivým účinkom a vysokou bezpečnosťou!

Immunic Therapeutics je klinická biofarmaceutická spoločnosť zameraná na vývoj najlepších orálnych terapií vo svojej triede na liečbu chronických zápalov a autoimunitných chorôb. Spoločnosť nedávno oznámila na 8. spoločnej konferencii ACTRIMS-ECTRIMS MSVirtual2020 kompletný nezaslepený súbor klinických údajov jej hlavnej zložky IMU-838 pre liečbu fázy II EMPhASIS fázy II s remitujúcou-remitujúcou sklerózou multiplex (RRMS).

Pozitívne najvyššie výsledky ohlásené v auguste tohto roku ukázali, že štúdia dosiahla všetky primárne a kľúčové sekundárne koncové body, čo potvrdzuje, že IMU-838 má významnú účinnosť pri liečbe RRMS a má dobrú bezpečnosť a znášanlivosť. Údaje zverejnené na tomto stretnutí sa rozšírili a ďalej potvrdili predtým oznámené pozitívne najvyššie výsledky. Nezaslepená analýza podskupín ukázala, že účinok potlačenia lézií MRI v rôznych populáciách bol konzistentný; časový priebeh potlačenia lézií MRI ukázal, že k redukcii lézií došlo pri prvom skenovaní po východiskovej hodnote v 6. týždni, čo potvrdilo, že IMU-838 môže rýchlo dosiahnuť stabilnú hladinu terapeutických liekov. Ďalej bolo pozorované významné zníženie hladín ľahkého reťazca neurofilamentov v sére (sNfL, biomarker axonálneho poškodenia) v dvoch liečebných skupinách IMU-838, ale nie v placebovej skupine. Tieto výsledky podporujú skutočnosť, že IMU-838 má potenciál poskytnúť nový, pohodlný, zakaždým orálny liečebný plán prvej línie pre pacientov s RRMS.

Dr. Robert J. Fox, neurológ z Mellon Center for Multiple Sclerosis, reportér nálezov a viceprezident pre výskum neurologického ústavu na klinickej klinike v Clevelande, uviedol:" Výsledky štúdie II. Fázy IMU-838 u pacientov s RRMS sú pôsobivé. Povzbudzujúce, pretože údaje ukazujú, že pokus dosiahol primárne a kritické sekundárne koncové body, ktoré majú vysoký štatistický význam. Dôležité je, že IMU-838 sa javí ako bezpečný a dobre tolerovaný a má silnú schopnosť inhibovať aktívne MRI lézie. V porovnaní s inými liekmi prvej voľby a perorálnymi liekmi v oblasti RRMS je to výhodnejšie."

IMU-838 je orálny selektívny imunomodulátor novej generácie, ktorý inhibuje intracelulárny metabolizmus aktivovaných imunitných buniek blokovaním dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH). IMU-838 účinkuje na aktivované T bunky a B bunky, zatiaľ čo ostatné imunitné bunky zostávajú v zásade nedotknuté a udržuje imunitný systém funkčný, napríklad pri boji proti infekciám. V predchádzajúcich štúdiách IMU-838 nezvýšil mieru infekcie v porovnaní s placebom. Okrem toho je známe, že inhibítory DHODH, ako napríklad IMU-838, majú antivírusový účinok na báze hostiteľa, ktorý nemá nič spoločné so špecifickými vírusovými proteínmi a ich štruktúrami. Preto môže byť inhibícia DHODH široko aplikovaná na rôzne vírusy. V roku 2017 boli úspešné dve klinické skúšky fázy IMU-828.

Okrem vývoja IMU-838 na liečbu pacientov s RRMS spoločnosť Immuno tiež vykonáva množstvo klinických štúdií fázy II na vyhodnotenie IMU-838 na liečbu novej koronavírusovej pneumónie (COVID-19) a primárnej sklerotizujúcej cholangitídy (PSC), Očakáva sa, že údaje o ulceróznej kolitíde (UC) budú zverejnené v najbližších mesiacoch.

Štruktúrny vzorec IMU-838 a inhibícia DHODH

EMPhASIS je medzinárodná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia paralelných skupín, ktorej cieľom je vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť IMU-838 pri liečbe pacientov s RRMS. Z 210 pacientov zaradených do 36 centier v štyroch európskych krajinách dostávalo 209 pacientov najmenej jednu dávku IMU-838 alebo placeba (n=69 v skupine s placebom; n=71 v skupine s 30 mg IMU-838; n=71 v 45 mg IMU- V skupine 838, n=69, orálne podávanie raz denne), 197 pacientov dokončilo slepú liečbu počas 24 týždňov. Na základe klinických dôkazov recidívy a ďalších štandardov zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) musia všetci zaradení pacienti vykazovať aktivitu ochorenia. Primárne a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele boli: kumulatívny počet lézií nezávislou aktivitou (CUA) zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) v skupine s IMU-838 45 mg a 30 mg v priebehu 24 týždňov od slepej liečby. Vyšetrenia MRI sa uskutočnili na začiatku a v 6., 12., 18. a 24. týždni a nezávislý zaslepený čitateľ MRI vykonal intenzívne hodnotenie. Táto štúdia zahŕňa voliteľné predĺžené obdobie liečby až na 9,5 rokov na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a znášanlivosti IMU-838.

Ako už bolo spomenuté, štúdia dosiahla primárny cieľový ukazovateľ: do 24 týždňov liečby v porovnaní so skupinou s placebom pacienti v skupine s dávkou 45 mg v kombinácii s nezávislým zobrazením pomocou aktívnej magnetickej rezonancie (CUA-MRI) významne znížili kumulatívny počet lézií o 62% (p=0,0002). Štúdia tiež dosiahla kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ: V porovnaní so skupinou s placebom sa kumulatívny počet lézií CUA-MRI v skupine s dávkou 30 mg významne znížil o 70% (pGG <0,0001). pre="" všetky="" ostatné="" sekundárne="" cieľové="" ukazovatele,="" vrátane="" sekundárnych="" cieľových="" ukazovateľov="" založených="" na="" iných="" parametroch="" mri="" a="" klinických="" cieľových="" ukazovateľoch="" (ako="" sú="" udalosti="" rekurencie),="" v="" porovnaní="" so="" skupinou="" s="" placebom="" vykazovala="" skupina="" s="" dvoma="" dávkami="" imu-838="" významné="" signály="" a="" numerické="">

Analýza podskupín kompletného súboru nezaslepených údajov ukázala, že účinok potlačenia lézií MRI u rôznych populácií bol konzistentný, vrátane liečebného účinku nezávislého od liečby pred štúdiou (nikdy nedostal liečbu [počiatočnú liečbu] alebo nedostal liečbu [经 治]), pre-study Počet recidív alebo krajina vstupu. Okrem toho časový priebeh potlačenia lézií MRI ukázal, že v prvom časovom bode hodnotenia štúdie (6. týždeň) došlo k redukcii lézií, čo bolo v súlade s rýchlym dosiahnutím stabilných terapeutických hladín liečiva v IMU-838 .

Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele iné ako účinok MRI, ako sú zmeny v aktivite rekurencie alebo škála stavu rozšíreného zdravotného postihnutia (EDSS) (miera neurologického stavu pacienta), ukázali, že v tom čase bola v porovnaní s placebom skupina liečená IMU-838. prvého relapsu Má výhodu, pokiaľ ide o anualizovanú mieru opakovania, aj keď trvanie tejto štúdie je príliš krátke na to, aby bolo možné vykonať formálne hodnotenie. To naznačuje, že v budúcich štúdiách s dlhšou dobou následného sledovania sa aktivita MRI v skupine liečenej IMU-838 môže transformovať do aktivity cieľov sledovaných v súvislosti s klinickou rekurenciou, čo podporuje aj metaanalýza iných RRMS skúšky.

V porovnaní s východiskovou hodnotou sa v 24. týždni významne znížili sérové ​​neurofilamenty dvoch liečebných skupín IMU-838 (-17,0% v skupine s 30 mg a -20,5% v skupine s 45 mg), zatiaľ čo pacienti v skupine s placebom mali súčasne sérové ​​hladiny Nervové vlákno sa mierne zvýšilo o 6,5%. Ukázalo sa, že redukcia ľahkého reťazca neurofilamentov v sére (sNfL, biomarker poškodenia axónov) súvisí s neurodegeneráciou a neurozápalovými procesmi. Za posledných pár rokov sa stalo najdôležitejším sérom pre MS Jeden z biomarkerov.

V súlade s predtým zverejnenými top-line výsledkami, kompletný nezaslepený súbor dát tiež potvrdil, že IMU-838 je všeobecne dobre tolerovaný a jeho bezpečnosť je podobná ako pri placebe. Najbežnejšími nežiaducimi účinkami (TEAE) počas liečby boli bolesť hlavy a nazofaryngitída, ktoré sa vyskytli u viac ako 5% pacientov liečených IMU-838 a placebom. Nežiaduce udalosti (AE) boli zvyčajne mierne a vyskytla sa iba jedna nežiaduca udalosť so silnou intenzitou (skupina s placebom). V tejto štúdii mali iba 3 pacienti závažné nežiaduce udalosti, jeden v skupine s placebom (rakovina krčka maternice) a 2 v skupine s liečbou IMU-838 (otvorené zlomeniny, kamene v močovode / hydronefróza). V správe o AE sa nevyskytli žiadne príznaky hepatotoxicity, čo sa potvrdilo podrobnou analýzou, ktorá preukázala, že neexistuje všeobecný účinok na pečeňové enzýmy a bilirubín. IMU-838 nemá významný vplyv na hematologické ukazovatele, neutropéniu, leukopéniu alebo lymfopéniu. V tejto štúdii nepreukázala každá dávka IMU-838 všeobecný účinok na hladinu kyseliny močovej v sére alebo zvýšenie výskytu hematúrie. Počas 24-týždňového obdobia oslepovania bola miera vysadenia v skupine liečenej IMU-838 iba 4,3%, zatiaľ čo v skupine s placebom to bolo 7,2%.

Vedúci lekár spoločnosti Immunic Andreas Muehler, MD, poukázal na:" Kompletné údaje z výskumu výrazne zvyšujú našu dôveru v potenciál IMU-838 ako novej možnosti perorálnej liečby pre RRMS. Výsledky výskumu najmä ukazujú, že dve dávky meraní a biomarkerov súvisiacich s účinnosťou IMU-838 sú rovnako účinné a tieto dve dávky neobsahujú žiadne problémy s bezpečnosťou, čo bude dôležitý rozlišujúci faktor. Z analýzy celej dávky v tejto štúdii sa domnievame, že dávka 30 mg / deň je najvhodnejšou dávkou a môže sa použiť na dlhodobú liečbu pacientov, ktorí sú stále v štúdiách."