Americký FDA schvaľuje inhibítor RET Gavreto na liečbu rakoviny pľúc pozitívnej na fúziu RET

Partner spoločnosti CStone Pharmaceuticals, spoločnosť Blueprint Medicines, nedávno oznámila, že americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) schválil presné onkologické liečivo, inhibítor RET kinázy Gavreto (pralsetinib), na liečbu pozitivity fúzie RET potvrdenej testovacou metódou pre dospelých dospelých schválenou FDA. pacienti s metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC).

V ten istý deň FDA akceptovala aj novú aplikáciu lieku Gavreto&# 39 (NDA) na liečbu RET-mutantného medulárneho karcinómu štítnej žľazy (MTC) a RET fúzne pozitívneho karcinómu štítnej žľazy, ktoré budú preskúmané prostredníctvom skutočného pilotný projekt časovej onkologickej kontroly (RTOR). FDA udelil toto prioritné preskúmanie NDA a cieľovým dátumom zákona o poplatkoch za užívanie liekov na predpis (PDUFA) je 28. február 2021.

Za zmienku stojí, že Gavreto je jediná liečba zameraná na RET, ktorá sa užíva perorálne jedenkrát denne, a preukázala dlhodobú účinnosť a vysokú mieru úplnej remisie u pacientov s NSCLC pozitívnym na fúziu RET. Schválenie je založené na údajoch o reakcii nádoru zo štúdie ARROW fázy I / II. Výsledky ukazujú, že bez ohľadu na zapojenie RET fúzneho partnera alebo zapojenie centrálneho nervového systému je Gavreto účinné u pacientov s NSCLC pozitívnym na FET fúziu a u niektorých pacientov sa dosiahla úplná remisia.

Podľa dohody o spolupráci s Roche budú Blueprint a Roche' s Genentech spoločne komercializovať Gavreto na americkom trhu. V júli tohto roku obe strany podpísali dohodu o licencii a spolupráci v hodnote 1,7 miliárd dolárov. Roche získala výlučné práva spoločnosti Gavreto mimo USA (s výnimkou Veľkej Číny) a práva na spoločnú komercializáciu na trhu v USA. Spoločnosť CStone Pharmaceuticals má výhradnú licenciu spoločnosti Gavreto vo Veľkej Číne.

Gavreto je perorálna terapia zameraná na RET jedenkrát denne, navrhnutá a vyvinutá spoločnosťou Blueprint Medicines. Môže selektívne a silne inhibovať zmeny RET (fúzie a mutácie vrátane predpokladaných mutácií rezistencie na lieky), ktoré spôsobujú rôzne druhy rakoviny, vrátane približne 1 - 2% pacientov s NSCLC. V súčasnosti je RET jedným zo siedmich biomarkerov NSCLC, na ktoré môžu byť zamerané presné onkologické lieky schválené FDA.

Gavreto je 100 mg tableta a odporúčaná začiatočná dávka je 400 mg raz denne. Testovanie pomocou biomarkerov RET je jediný spôsob, ako zistiť, či sú pacienti s metastatickým NSCLC spôsobilí na liečbu liekom Gavreto. Fúzie RET možno identifikovať dostupnými metódami detekcie biomarkerov vrátane sekvenovania nasledujúcej generácie nádorového tkaniva alebo tekutých biopsií. V teste ŠÍPKY sa na detekciu fúzie RET používa sekvenovanie novej generácie, FISH alebo iné metódy.

Na základe údajov o remisii nádoru zo štúdie ARROW fázy I / II dostal Gavreto urýchlený súhlas od FDA. Pokračujúce schvaľovanie indikácií liečiva&# 39 bude závisieť od overenia a popisu klinických prínosov v potvrdzujúcich klinických skúškach. V tejto štúdii dostávali pacienti s NSCLC pozitívnym na fúziu RET Gavreto 400 mg raz denne. Údaje ukazujú: (1) Z 87 pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu obsahujúcu platinu, bola miera objektívnej odpovede (ORR) 57% (95% CI: 46-68%), miera úplnej odpovede (CR) bola 5,7%, a Bitové trvanie odpovede (DOR) ešte nebolo dosiahnuté (95% CI: 15,2 mesiaca, nedá sa odhadnúť). (2) Medzi 27 novoliečenými pacientmi, ktorí nedostali chemoterapiu obsahujúcu platinu, bola ORR 70% (95% CI: 50-86%), CR 11% a stredná hodnota DOR 9,0 mesiacov (95% CI: 6,3 mesiacov, nemožno odhadnúť). Štítok s liekom Gavreto obsahuje varovania a preventívne opatrenia týkajúce sa intersticiálnej choroby pľúc / pneumónie, hypertenzie, toxicity pečene, krvácavých udalostí, rizika zhoršeného hojenia rán a rizika embryofetálnej toxicity.

Molekulárna štruktúra pralsetinibu (zdroj obrázku: aobious.com)

Fúzie a mutácie aktivované RET sú kľúčovými faktormi chorôb mnohých typov rakoviny vrátane NSCLC a MTC. FET RET zahŕňa asi 1 - 2% pacientov s NSCLC, asi 10 - 20% pacientov s papilárnym karcinómom štítnej žľazy (PTC) a mutácie RET zahŕňajú asi 90% pacientov s pokročilým MTC. Okrem toho boli nízkofrekvenčné zmeny RET pozorované aj u kolorektálneho karcinómu, karcinómu prsníka, karcinómu pankreasu a ďalších karcinómov a fúzia RET bola tiež pozorovaná u pacientov s NSCLC rezistentným na liečivá.

pralsetinib je navrhnutý výskumným tímom spoločnosti Blueprint Medicines na základe jeho vlastnej knižnice zlúčenín. V predklinických štúdiách preukázal pralsetinib vždy subnanomolárne titre proti najbežnejším fúziám génov RET, aktivujúcim mutáciám a mutáciám rezistencie. Okrem toho je selektivita pralsetinibu na RET významne zlepšená v porovnaní so schválenými inhibítormi multikinázy. Medzi nimi je účinnosť pralsetinibu viac ako 90-krát vyššia ako účinnosť VEGFR2. Inhibíciou primárnych a sekundárnych mutácií sa predpokladá, že pralsetinib prekoná a zabráni výskytu klinickej rezistencie na lieky. Očakáva sa, že táto liečebná metóda dosiahne dlhotrvajúcu klinickú remisiu u pacientov s rôznymi variantmi RET a má dobrú bezpečnosť.

Za zmienku stojí, že Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) je prvý schválený inhibítor RET. Tento liek vyvinula onkologická spoločnosť Loxo Oncology pod vedením Eli Lilly a bol schválený americkým úradom FDA v máji tohto roku. Používa sa na liečbu pacientov s tromi typmi nádorov s genetickými zmenami (mutáciami alebo fúziami) v géne RET: nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC), medulárny karcinóm štítnej žľazy (MTC), iné typy rakoviny štítnej žľazy.

Pokiaľ ide o lieky, Retevmo sa užíva perorálne dvakrát denne, s jedlom alebo bez jedla. Retevmo je prvý terapeutický liek schválený špeciálne pre pacientov s rakovinou, ktorí majú genetické zmeny RET. Tento liek je vhodný na liečbu: (1) dospelých pacientov s pokročilým alebo metastatickým NSCLC; (2) Pacienti s pokročilým alebo metastatickým MTC, ktorí sú starší ako 12 rokov a potrebujú systémovú liečbu; (3) Sú starší ako 12 rokov a vyžadujú systémovú liečbu a sú rádioaktívni Pacienti s pokročilým fúznym karcinómom štítnej žľazy pozitívnym na RET, ktorí prestali reagovať na liečbu jódom alebo nie sú vhodní na liečbu rádioaktívnym jódom. Obzvlášť stojí za zmienku, že až 50% pacientov s NSCLC pozitívnych na fúziu RET môže mať metastázy v mozgu. U pacientov s východiskovými mozgovými metastázami preukázal Retevmo silný účinok s intrakraniálnou remisiou (CNS-ORR) až 91% (n=10/11).