Prvý svetový nosič železa cephalosporin Fetroja dostal prioritnú revíziu uSA FDA na liečbu nozokomiálnej pneumónie (NP)!

Japonská farmaceutická spoločnosť Shionogi nedávno oznámila, že Us Food and Drug Administration (FDA) prijala nový antibakteriálny liek Fetroja (cefiderocol) 's doplnkovou novú aplikáciu proti drogám (sNDA) a udelil prioritné preskúmanie, a určil predpis drog užívateľa spoplatňovanie zákona (PDUFA) Cieľový m. 27.září 2020. SNDA žiada o schválenie novej indikácie fetria na liečbu dospelých pacientov s nemocničnou bakteriálnou pneumóniou (HABP) a bakteriálnou pneumóniou spojenou s ventilátorom (VABP). HABP a VABP sa niekedy označujú ako nozokomiálna pneumónia (NP).

Fetroja je prvé antibiotikum s funkciou nosiča železa na získanie regulačného schválenia, ktoré môže prekonať mechanizmy viacnásobnej rezistencie gramnegatívnych baktérií proti antibiotikám. V Spojených štátoch Liek Fetroja bol schválený v novembri 2019 na liečbu dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších s obmedzenými alebo žiadnymi možnosťami liečby na liečbu komplexných infekcií močových ciest spôsobených nasledujúcimi citlivými gramnegatívnymi mikroorganizmami (cUTI, vrátane Pyelonefritídy): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex. V Európskej únii bol Fetcroja (cefiderocol) schválený v apríli tohto roku na liečbu infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi baktériami u dospelých pacientov (vo veku 18 rokov a starších) s obmedzenými možnosťami liečby.

Cefiderocol je prvý na svete železosporín, ktorý používa baktérie vlastný systém absorpcie železa vstúpiť bakteriálne bunky podobným spôsobom ako "trójsky kôň". Cefiderocol má širokú antibakteriálnu aktivitu in vitro proti širokému spektru aeróbnych gramnegatívnych patogénov.

Údaje z nadnárodnej kontrolnej štúdie cefiderocolu ukazujú, že cefiderocol je in vitro proti širokému spektru aeróbnych gramnegatívnych patogénov (vrátane všetkých troch kľúčových prioritných patogénov uvedených Svetovou zdravotníckou organizáciou: Acinetobacter baumannii rezistentný na karbapoter, Pseudomonas aeruginosa, refraktérny karbapemremrezistentný Enterobacteriaceae) a Stenotrophomonas maltophilia majú širokú škálu silných inhibičných účinkov. Cefiderocol je okrem toho schopný produkovať rôzne enzýmy rezistentné voči liekom (ako je napríklad β-laktamázy s rozšíreným spektrom [ESBL], AmpC β laktamáza [AmpC], serínovej karbapenémázy a karbapenémie kovov). Tieto baktérie majú silnú antibakteriálnu aktivitu in vitro.

SNDA je založená na výsledkoch štúdie APEKS-NP fázy III. Toto je medzinárodná multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia non-inferiority určená na vyhodnotenie liečby cefiderocolom spôsobenej grampozitívnymi patogénmi vrátane bakteriálnej pneumónie získanej v nemocnici (HABP) a bakteriálnej pneumónie spojenej s ventilátorom (VABP), účinnosti a bezpečnosti pneumónie spojenej s nemocnicou (NP) vrátane bakteriálnej pneumónie spojenej so zdravotnou starostlivosťou (HCABP). V štúdii boli pacienti náhodne zaradení do pomeru 1: 1 a dostávali cefiderocol (každých 8 hodín, 2 g intravenózne do 3 hodín vždy) alebo vysokodávkový meropeném (každých 8 hodín, každé 3 hodiny) Intravenózna infúzia 2g), hospitalizovaná počas 7- 14 dní. Okrem toho boli dvom liečebným skupinám podané linezolid počas ďalších 5 dní, aby sa zabezpečilo pokrytie staphylococcus aureus rezistentných na meticilín (MRSA) a gramnegatívnych baktérií. Bezpečnosť sa skúmala 28 dní po ukončení liečby, pokiaľ sa nevyskytli pretrvávajúce závažné nežiaduce udalosti.

Výsledky ukázali, že štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ non-inferiority: v modifikovanej populácii so zámerom liečiť (mITT) 14. deň po začatí liečby skúšaným liečivom má úmrtnosť z všetkých príčin v skupine liečenej cefiderocolom a skupina s liečbou vysokými dávkami meropenému (ACM) noninferioritu (ACM: 12,4 %[18/145] oproti 11,6 %[17/146]; rozdiel: 0,8, 95% IS: 6,6; 8,2). Cefiderocol okrem toho dosiahol aj viacero kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov v porovnaní s vysokými dávkami meropenému vrátane klinických výsledkov (64, 8% oproti 66, 7%) v čase návštevy lieku (test liečby, TOC, definovaný ako 7 dní po ukončení liečby). ; Rozdiel: -2, 0, 95% IS: -12,5, 8,5) a mikrobiálna miera eradikácie (47,6 % oproti 48%; Rozdiel: -1,4, 95% IS: -13,5, 10,7), 28-dňová mortalita z celej príčiny (21,0 % oproti 20,5 %; rozdiel: 0,5, 95% IS: -8,7; 9,8).

Okrem toho výsledky štúdie tiež ukázali, že miera klinického vyliečenia hlavných cieľových patogénov v modifikovanej skupine s úmyslom liečiť (mITT) bola podobná medzi skupinou liečenou cefiderocolom a skupinou liečenou vysokými dávkami meropenému: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] oproti 65,9 % [29/44]; rozdiel: - 1, 3, 95 % IS: -20,8; 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7 % [16/24] oproti 70,8 % [17/24]; rozdiel: 4,2, 95 % IS: -30,4; 22. 0), Bowman nemobile Bacillus (52,2% [12/23] oproti 58,3% [14/24]; rozdiel: -6,2, 95% IS: -34,5, 22,2).

V štúdii sa nepozorovali žiadne iné bezpečnostné signály. Incidencia nežiaducich účinkov (TEAE) bola podobná medzi skupinou liečenou cefiderocolom a skupinou liečenou vysokými dávkami meropenému: TEAE (87, 8% oproti 86, 0%), závažným nežiaducim udalostiam počas liečby (SAE: 36, 5 % oproti 30, 0 %), SAE súvisiaca s liekom (2, 0% oproti 3, 3%), prerušenie liečby z dôvodu TEAE (8, 1% oproti 9, 3%), TEAE vedúce k úmrtiu (26, 4% oproti 23, 3%).

cefiderocol molekulárny štrukturálny vzorec (Zdroj: eBiochemicals)

Účinnou farmaceutickou zložkou Fetrojy je cefiderokol, ktorý je novým typom cefalosporínu nosiča železa, ktorý má jedinečný mechanizmus prenikania bunkovej membrány gramnegatívnych baktérií (vrátane baktérií rezistentných voči viacerým liekom) a má schopnosť prekonať karbapény. Jedinečná schopnosť troch hlavných mechanizmov rezistencie voči liekom (zmenené porinové kanály, inaktivácia β-laktamázy a nadmerná výroba efluxných čerpadiel). Cefiderocol sa viaže na železo a aktívne sa prenáša do bakteriálnych buniek cez vonkajšiu membránu bunkovej membrány cez bakteriálny transportný proteín železa. Táto trójsky kôň stratégie umožňuje cefiderocol dosiahnuť vyššie koncentrácie v bakteriálnej bunky periplazmy, viaže na penicilín-väzby proteíny v periplazmický priestor a inhibuje syntézu bakteriálnej bunkovej steny.

Štúdie in vitro ukázali, že cefiderocol má silnú aktivitu proti všetkým gramnegatívnym baktériám s najvyššou prioritou identifikovanou Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO), vrátane kľúčových gramnegatívnych nekvadivných acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, refraktérneho karbapenému rezistentného enterobacteriaceae rezistentných voči karbapenémom. cefiderocol sa vyvíja na použitie pri ochoreniach, pri ktorých je úmrtnosť vysoká a existujú vážne neuspokojené lekárske potreby.

Antibiotická rezistencia (AMR) je zdravotné zaťaženie, ktoré je potrebné naliehavo riešiť. V Spojených štátoch a samotnej Európe každý rok zomrie na infekcie rezistentné voči antibiotikám 56 000 ľudí. Ak sa neprijmú žiadne opatrenia, každý rok zomrie 10 miliónov ľudí na infekcie rezistentné voči antibiotikám a do roku 2050 bude globálna hospodárska záťaž 100 biliónov dolárov.

Na základe jedinečného spôsobu prenikania bunkovej steny gramnegatívnych baktérií a schopnosti prekonať mechanizmy viacnásobnej rezistencie baktérií voči antibiotikám fetroja pomôže vyplniť veľmi dôležitú neuspokojenú lekársku potrebu po jej spustení.