Inhibítor Eisai Tazverik je schválený na marketing v Japonsku: Ošetruje FL mutáciu pozitívnu na EZH2!

Eisai nedávno oznámil, že japonské ministerstvo zdravotníctva, práce a sociálnych vecí (MHLW) schválilo Tazverik (tazemetostat, 200 mg tablety) na liečbu pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym folikulárnym lymfómom pozitívnym na mutáciu EZH2 (FL). Je obmedzené na použitie, ak nie je možné použiť štandardnú liečbu.

Tazemetostat je perorálny, priekopnícky inhibítor EZH2, objavený spoločnosťou Epizyme. Liečivo je epigenetické liečivo, ktoré selektívne inhibuje EZH2, epigenetický enzým z rodiny histónmetyltransferáz, ktorý môže hrať dôležitú úlohu v procese karcinogenézy. Tazemetostat inhibuje EZH2, čo môže viesť k riadeniu expresie rôznych génov súvisiacich s rakovinou, čím inhibuje proliferáciu rakovinových buniek. Eisai je zodpovedný za vývoj a obchodovanie s tazemetostatom v Japonsku, zatiaľ čo Epizyme je zodpovedný za všetky regióny mimo Japonska.

Toto schválenie je založené na výsledkoch multicentrického, otvoreného, ​​jednoramenného klinického skúšania fázy II (štúdia 206), ktoré vykonala spoločnosť Eisai v Japonsku, a na výsledkoch iných klinických štúdií vykonaných spoločnosťou Epizyme mimo Japonska. Štúdia 206 zahŕňala pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym FL s mutáciami v géne EZH2. Primárnym koncovým ukazovateľom je miera objektívnej odpovede (ORR) a sekundárnym koncovým ukazovateľom je bezpečnosť.

Do štúdie 206 boli zaradení pacienti s relapsujúcim alebo refraktérnym primárnym folikulárnym lymfómom (FL) s mutáciou génu EZH2. Výsledky ukázali, že štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ a prekročila vopred stanovený prah remisie nádoru, ktorý bol štatisticky významný: prostredníctvom výsledkov hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC) relapsovali relapsovaní alebo refraktérni pacienti s pozitívnou mutáciou EZH2 (n=17) Celková miera odpovede (ORR) bola 76,5% (90% IS: 53,9-91,5). Nežiaduce udalosti počas liečebného obdobia (TEAE, výskyt ≥ 25%) pozorované v štúdii zahŕňali: čuchovú dysfunkciu (52,9%), nazofaryngitídu (35,3%), lymfopéniu (29,4%) a zvýšenú kreatínfosfokinázu v krvi (29,4%).

Eisai vykoná postmarketingový prieskum špeciálnych výsledkov (monitorovanie všetkých prípadov) u všetkých pacientov užívajúcich Tazverik, kým sa za podmienok schválenia stanovených MHLW nedosiahne vopred stanovený počet pacientov.

Molekulová štruktúra tazemetostatu

Folikulárny lymfóm (FL) je B-bunkový lymfóm nízkeho stupňa, ktorý predstavuje 10-20% nehodgkinského' s lymfómu (NHL). FL zvyčajne rastie pomaly a je citlivý na chemoterapiu. Pretože sa však FL často opakuje opakovane, je stále ťažké ho vyliečiť a je potrebné vyvinúť nové liečebné stratégie. Podľa správ má 7-27% FL mutácie funkčného zisku v géne EZH2. V Japonsku je približne 600-2 400 pacientov s FL s mutáciami EZH2.

tazemetostat je perorálny, účinný, priekopnícky inhibítor EZH2. EZH2 je histónmetyltransferáza. Ak je abnormálne aktivovaný, spôsobí to neregulovanie génov, ktoré kontrolujú bunkovú proliferáciu, čo môže spôsobiť neobmedzený a rýchly rast nehodgkinského' s lymfómu (NHL) a ďalších solídnych nádorových buniek. Tazemetostat môže mať protinádorový účinok inhibíciou aktivity enzýmu EZH2. V klinických štúdiách tazemetostat preukázal schopnosť bezpečne a účinne zmenšiť alebo dokonca eliminovať nádory v počiatočnom štádiu liečby.

V USA dostal tazemetostat (obchodný názov: Tazverik) zrýchlené schválenie FDA v januári 2020 na liečbu pediatrických a dospelých pacientov s metastatickým alebo lokálne pokročilým epiteloidným sarkómom (ES), ktorí majú 16 rokov a viac a nespĺňajú podmienky pre úplná resekcia. Schválenie je založené na údajoch o miere odpovede z klinickej štúdie fázy II. Výsledky ukázali, že celková miera odpovede (ORR) ES kohorty bola 15% a 67% pacientov malo trvanie odpovede (DOR) ≥ 6 mesiacov. Stojí za zmienku, že tazemetostat je prvým inhibítorom EZH2 schváleným americkým FDA a prvou terapiou schválenou agentúrou špeciálne pre pacientov s ES, čo predstavuje míľnik v klinickej liečbe ES.

V júni 2020 dostal tazemetostat zrýchlené schválenie od amerického FDA na liečbu 2 rôznych indikácií FL: (1) testom skúšobnej metódy schválenej FDA bol jeho nádor potvrdený ako pozitívny na mutáciu EZH2 a predtým absolvoval najmenej 2 systémové terapie . Dospelí pacienti s relapsujúcim alebo refraktérnym (R/R) FL; (2) Dospelí pacienti s R/R FL bez uspokojivých alternatívnych možností liečby. Schválenie je založené na údajoch o celkovej miere odpovede (ORR) a trvaní odpovede (DOR) u pacientov s mutáciou EZH2 a pacientov s divokým typom EZH2 v súbore FL klinického skúšania fázy II.

V súčasnej dobe je tazemetostat vyvíjaný pre rôzne typy hematologických malignít (non-Hodgkinov lymfóm: relapsujúci alebo refraktérny difúzny veľkobunkový B-bunkový lymfóm [DLBCL], folikulárny lymfóm [FL]) A génovo definované pevné tumory (epiteloidný sarkóm, synoviálny sarkóm, INI1-negatívny nádor, kastračne rezistentný karcinóm prostaty, solídne tumory odolné voči platine atď.).