GlaxoSmithKline Rukobia schválená EÚ: Nový mechanizmus boja proti HIV

ViiV Healthcare je spoločnosť na výskum a vývoj liekov proti HIV/AIDS kontrolovaná spoločnosťou GlaxoSmithKline (GSK) a Pfizer a Shionogi. Spoločnosť nedávno oznámila, že Európska komisia (EK) schválila rukobiu (fostemsavir) 600 mg tablety s trvalým uvoľňovaním v kombinácii s inými antiretrovírusovými (ARV) liekmi na liečbu HIV- 1 rezistentného na viac liekov, ktorý nemožno vytvoriť ako inhibičný antivírusový program Dospelí infikovaní osoby.

Rukobia je priekopnícky inhibítor HIV, ktorý účinkuje tak, že sa zameriava na prvý krok životného cyklu HIV. Nemá žiadnu krížovú rezistenciu s inými ARV liekmi, ktoré boli schválené. To poskytne rezistenciu voči viacerým liekom, pacienti s rizikom progresie ochorenia a úmrtia poskytujú novú možnosť liečby.

Rukobia je nový inhibítor na liečbu infekcie HIV- 1. V júni 2020 rukobiu schválila americká FDA. Indikácie sú: v kombinácii s inými liekmi proti ARV, ktoré sa používajú na liečbu viacerých terapií HIV (ťažko liečené, HTE) a kvôli rezistencii/ neznášanlivosti alebo bezpečnosti lieku U pacientov s HIV- 1 rezistentnými na viaceré lieky, u ktorých zlyhali ich súčasné režimy ARV. V pivotnej štúdii fázy III BRIGHT väčšina (60 %) HTE multi-rezistentné HIV- 1 dospelé osoby dostávali Rukobiu a optimalizovanú liečbu pozadia na dosiahnutie a udržanie supresie vírusu až do 96 týždňov a cd4+ T bunková technológia je klinicky dostupná, čo znamená zlepšenie.

Významný pokrok v posledných desaťročiach výrazne zlepšil liečbu HIV a u mnohých pacientov sa HIV považuje za kontrolovateľné celoživotné ochorenie. Avšak z dôvodu rezistencie voči liekom, znášanlivosti alebo bezpečnosti majú dospelí pacienti s HTE (asi 6% ľudí infikovaných HIV) malú alebo žiadnu možnosť voľby a sú ohrození progresiou a smrťou AIDS a sú naliehavo potrebné ďalšie možnosti liečby.

Schválenie Rukobie na uvedenie na trh poskytne dôležitú možnosť liečby pre tých, ktorí sú infikovaní dospelými HIV- 1 rezistentnými na HTE, ktorí nemôžu používať existujúce lieky na potlačenie a udržanie supresie vírusu z rôznych dôvodov. Predtým americká FDA udelila Rukobii rýchlu kvalifikáciu, kvalifikáciu prioritného hodnotenia a prelomovú kvalifikáciu na drogy. Agentúra EMA Európskej únie udelila Rukobii kvalifikáciu na zrýchlené hodnotenie.

Rukobiou liečivou zložkou je fostemsavir, ktorý je inhibítorom namájania HIV- 1 prvej triedy. Fostemsavir je proliečenie temsaviru. Po perorálnom podaní sa fostemsavir môže premeniť na temsavir, ktorý sa potom absorbuje a má antivírusové účinky tým, že sa priamo naviaže na podjednotku povrchu vírusu na glykoproteín 120 (gp120). Väzbou na toto miesto vírusu temsavir zabraňuje naviazaniu vírusu HIV na hostiteľský imunitný systém CD4+ T bunky a iné imunitné bunky a zabraňuje vírusu HIV infikovať tieto bunky a množiť sa. Vzhľadom k tomu, Rukobia je prvá antiretrovírusová terapia pre prvý krok (pripojenie) vírusového cyklu, nepreukázala rezistenciu na iné typy antiretrovírusových liekov, ktoré môžu pomôcť rozvíjať rezistenciu na väčšinu iných liekov Drogami indukovaná INFEKCIA HIV.

Za posledných 30 rokov sa dosiahol neuveriteľný pokrok v liečbe HIV. Antiretrovírusové lieky môžu účinne inhibovať HIV, čo pomáha znižovať progresiu ochorenia, prenos HIV a úmrtia súvisiace s AIDS. Avšak v dôsledku meniacich sa schopností HIV sa u niektorých pacientov môže vyvinúť rezistencia na antiretrovírusové lieky, čo má za následok, že jeho liečebný plán zlyhal. Výzvy v oblasti znášanlivosti, bezpečnosti a liekových interakcií môžu ďalej znižovať počet antiretrovírusových terapií, ktoré možno akceptovať pri navrhovaní účinných možností liečby. Stále existujú významné neuspokojené lekárske potreby pre pacientov rezistentných na viaceré liečivá, ktorí v minulosti dostali viacero programov a nemôžu úspešne potlačiť HIV. Výsledky výskumu účinnosti a bezpečnosti z projektu klinického vývoja Rukobia ukazujú, že liek má jedinečný potenciál pre multi-rezistentných pacientov infikovaných HIV, ktorí potrebujú nové možnosti liečby. Schválenie trhu poskytne nový spôsob, ako pomôcť takýmto pacientom dosiahnuť vírusovú supresiu.

Molekulárna štruktúra fostemsaviru (zdroj obrazu: Wikipédia)

Schválenie EÚ je založené na údajoch z pivotnej štúdie FÁZY III BRIGHT (NCT02362503) u pacientov s HIV rezistentnými na viac liekoch HTE. 96-týždňové výsledky štúdie boli oznámené na Medzinárodnej konferencii aids Society AIDS Science Conference 2019 (IAS 2019) v Mexico City v júli 2019.

BRIGHT je dvoj kohortová (randomizovaná a nenáhodná) štúdia, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť inhibítora HIV- 1, fostemsaviru u predtým nadmerne liečených (HTE) HIV- 1 infikovaných dospelých. Do štúdie bolo zaradených celkovo 371 pacientov. Hoci títo pacienti užívali antiretrovírusové lieky (ARV), ich hladiny vírusu (HIV- RNA) v krvi boli stále vysoké. Väčšina pacientov, ktorí dostávali liečbu HIV viac ako 15 rokov (71 %), dostávala 5 alebo viac rôznych druhov liečby HIV (85 %) a/alebo mali v anamnéze AIDS (86 %) pred vstupom do súdneho procesu.

Všetci pacienti zaznamenali rezistenciu voči liekom, intolerabilitu a/alebo kontraindikácie na 4 zo 6 v súčasnosti dostupných liekov ARV. V randomizovanej kohorte (n=272) musia pacienti udržiavať plnú aktivitu na ARV liekoch triedy 1, ale nie viac ako ARV 2. Títo pacienti boli náhodne pridelení v pomere 3: 1 a slepo pridali fostemsavir alebo placebo (n= 272) k ich súčasnému neúspešnému liečebnému plánu a dostávali funkčnú monoterapiu počas 8 dní. Pacienti (n=99), ktorí nemali žiadnu zostávajúcu plnú aktivitu pre schválené ARV, boli pridelení do nenáhodnej kohorty a v deň 1 dostávali otvorený fostemsavir a optimalizovanú podkladovú liečbu (OBT). Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola priemerná zmena log10 HIV- 1 RNA náhodnej kohorty medzi 1. Po 8- dňovej dvojito zaslepenej perióde dostali všetci pacienti v randomizovanej kohorte otvorený fostemsavir a optimalizovanú liečbu na pozadí. Medzi kľúčové sekundárne koncové body patrí trvalosť odpovede po 24, 48 a 96 týždňoch, ako aj zmena bezpečnosti bunkovej technológie CD4+ oproti východiskovej hodnote a vznik rezistencie voči vírusu.

Výsledky ukázali, že na základe upraveného priemerného poklesu HIV- 1 RNA od prvého dňa do dňa 8 v randomizovanej kohorte analýza primárneho koncového ukazovateľa ukázala, že fostemsavir bol lepší ako placebo (zníženie o 0, 79 a 0, 17 log10 c/ ml; p<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Špecifické údaje: Medzi pacientmi liečenými fostemsavirom a optimalizovanou úzadiami (OBT) v randomizovanej kohorte boli pacienti, ktorí dosiahli virologickú supresiu (HIV-1 RNA<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

V štúdii boli najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥5%, všetky stupne) nauzea a hnačka. V 96. týždni bol podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu fostemsavirom v dôsledku nežiaducich účinkov, 7% (randomizovaný: 5%, nenájomne: 2%).