Skríning s nízkou priepustnosťou nájde kandidátov na lieky proti malárii

Toto vydanie "Science Translational Medicine" publikovalo prácu, ktorú Spoločnosť Sanofi spolupracovala s vedcami z niekoľkých univerzít na objavení nových antimalariálnych kandidátov na lieky. Na rozdiel od hlavného skríningu miliónov zlúčenín s vysokou priepustnosťou, autor vybral 350 zlúčenín z klinických zlúčenín spoločnosti Sanofi plus 450 zlúčenín, ktoré majú určitú aktivitu proti iným druhom homológnych proteínov rôznych proteínov Plasmodium. Filtrovať knižnicu. Skríning týchto 800 zlúčenín s jednobunkovým testom prináša 6 sérií 120 zlúčenín semien s aktivitou lepšou ako 1uM, s mierou zásahu 15%, čo je oveľa vyššia ako miera úspešnosti skríningu s vysokou priepustnosťou ~ 0,5%. Autor podrobne informoval o optimalizácii jednej zo sérií a jednoduchá chemická modifikácia viedla k tomu, že kandidát na účinný liek nM MMV688533. Táto zlúčenina má nielen široké antimalariálne spektrum a rýchly nástup, ale má aj dlhodobý účinok. Môže vyliečiť infekciu raz perorálne v humanizovanom modeli myši, ale rezistencia voči liekom je pomalšia. Táto zlúčenina už začala klinické skúšky fázy I v Austrálii.

Analýza zdroja drog

Minuloročná nová koruna dala svetu vedieť o závažnosti infekčných chorôb. Samozrejme, infekčné choroby boli hlavnými chorobami ohrozujúcimi ľudské zdravie už od staroveku a moderný farmaceutický priemysel pochádzal z antiinfekčných liekov. Hoci infekčné choroby v rozvinutých krajinách sú v podstate pod kontrolou, veľký počet ľudí na svete je stále ohrozený rôznymi infekčnými chorobami. Takéto takzvané zanedbávané choroby (odlišné od zriedkavých chorôb, pretože sú veľmi časté, ale nie sú študované farmaceutickými spoločnosťami) sú hlavnými zdravotnými problémami v chudobných krajinách. Odhaduje sa, že v roku 2019 bolo na celom svete 2,29 milióna infekcií malárie a 400 000 úmrtí. Asi pred 10 rokmi farmaceutický priemysel spoločne spustil program vývoja liekov na tropické zanedbávané choroby. Mnohí vedci na dôchodku z priemyslu prispeli svojím odpadom ako dobrovoľníci. Veľké farmaceutické spoločnosti tiež poskytujú určitú podporu, ako je poskytovanie skríningových zlúčenín a vykonávanie niektorých bežných testov (napríklad stabilita).

Nový objav liekov zvyčajne začína skríningom s vysokou priepustnosťou, ale ak v skríningovej knižnici nie je vhodný molekulárny rámec, len zvýšenie počtu zlúčenín nezvýši pravdepodobnosť nájdenia olova. Skríningová stratégia tejto práce je pomerne šikovná, samozrejme, je tiež možné, že Spoločnosť Sanofi nebude brať antimalariká ako svoju hlavnú prácu, takže autor bol nútený prijať túto stratégiu. Životný proces je veľmi zložitý a je nepochopiteľným zázrakom, že systém môže fungovať. Vyšší život je len ja-lepší v nižšom živote. Mnohé proteíny majú podobné funkcie. Preto zlúčeniny, ktoré sú aktívne na ľudských proteínoch, sú s väčšou pravdepodobnosťou aktívne na proteínoch malárie, pokiaľ tieto proteíny nie sú jedinečné pre ľudské telo. 120 vysoko aktívnych zlúčenín možno nájsť z 800 zlúčenín s vysokou mierou zásahu. To mi pripomína slávneho zlodeja Jiang Yang, ktorého sa pýtali, prečo vykradol banku. Povedal, že je to miesto na šetrenie peňazí.

Druhá polovica zlúčenín pochádza z vysoko kvalitných zlúčenín, ktoré vstúpili na kliniku. Hoci terapeutickým cieľom týchto zlúčenín nie je nevyhnutne plazmodium, všetky sú vysoko optimalizované zlúčeniny. Okrem extrémne vysokej aktivity k cieľu boli systematicky optimalizované mnohé vlastnosti lieku, ako je chemická stabilita, metabolická stabilita, distribúcia, mimocieľová aktivita a ďalšie vlastnosti. Takzvané "blízko červeného" a "blízko atramentu" sú čierne, takže akonáhle zlúčenina zasiahne váš skríningový cieľ, je oveľa menej ťažké optimalizovať do lieku ako náhodná zlúčenina. Kvalita vedenia je rovnaká ako pozícia na ihrisku futbalového zápasu, ktorý je rozhodujúci pre úspech. Strata lopty v zadnom dvore zvyčajne nie je príliš nervózna, ale ak sa lopta stratí v pokutovom území, pretože šance súpera na skórovanie sa výrazne zvyšujú, je to zvyčajne technický faul na ukončenie útoku súpera. Optimalizácia olovo je princíp. Ak je olovo náhodnou zlúčeninou, akákoľvek skromná vlastnosť môže odstrániť 99,9% vašich nových zlúčenín.

Molekulárny mechanizmus MMV688533 ešte nie je jasný, čo môže byť dôležitá chyba. Z hľadiska molekulárnej štruktúry je 2-pyridylamid, ktorý sa vyvinul zo skupiny pyridín, rozumným izosterom, ale môže to byť aj kovová komplexná skupina, ktorá môže spôsobiť určité problémy v ľudskom tele. Hoci alkynylová skupina z diazónia je stabilnejšia ako diazónium, je to tiež metabolický hotspot. Skupina ketónov vytvorená po oxidácii môže byť tiež toxická. Našťastie tento liek nevyžaduje dlhodobé podávanie, takže bezpečnostné požiadavky sú nízke. Malária je vážna choroba, ale bohužiaľ je to aj zanedbávaná choroba. Títo vedci si zaslúžia pochvalu za objav tohto kandidáta na liek s nízkymi nákladmi a vysokou kreativitou a stojí za to sa učiť aj od iných farmaceutických spoločností. Hoci MGM produkoval mnoho klasických trhákov, Blumhouse, ktorý používa nízkonákladový obchodný model, tiež produkoval niekoľko vplyvných filmov za posledných 10 rokov. "Ľudia majú neobmedzenú kreativitu," a vedci sú tiež blízko.