Novartisov silný inhibítor MET Tabrecta má silný terapeutický účinok na METex14 Mutant non-malátny karcinóm pľúc (NSCLC)!

Novartis nedávno oznámil hodnotenie cieleného protirakovinového lieku Tabrecta (capmatinib, predtým známy ako INC280) pri liečbe dospelých pacientov s metastatickým nemalbunkového karcinómu pľúc (NSCLC) s mutáciami MET exon14 preskakovania (METex14). Kľúčové výsledky štúdie GEOMETRIE mono-1 fázy II boli publikované v New England Journal of Medicine (NEJM). Podľa výsledkov tejto štúdie je METex14 dôležitým biomarkerom, ktorý musia lekári zvážiť pri výbere možností liečby metastatického NSCLC. Existencia METex14 je životaschopnou alternatívnou stratégiou pre pacientov s metastatickým karcinómom pľúc, ktorý môže byť spôsobilý na liečbu Tabrecta, čo zdôrazňuje význam širokého molekulárneho testovania u pacientov s NSCLC.

Tabrecta je perorálny inhibítor MET, ktorý bol schválený americkou FDA v máji tohto roku na liečbu dospelých pacientov s metastatickým NSCLC s mutáciou METex14, vrátane pacientov liečených prvej línie (predtým neliečených) pacientov a predtým liečených (liečených) pacientov. METex14 mutant pokročilé NSCLC je druh rakoviny pľúc s veľmi zlou prognózou, a neexistuje žiadny jasný liečebný plán pre tento agresívny karcinóm pľúc. V Spojených štátoch, asi 4000-5000 pacienti sú diagnostikované s METex14 metastatické NSCLC každý rok. Vzhľadom na mutáciu METex14 je prognóza takýchto pacientov veľmi slabá.

Stojí za zmienku, že Tabrecta je prvá a jediná FDA-schválená liečba špeciálne pre METex14 mutant metastatické NSCLC, vrátane prvej línie liečby (počiatočná liečba) pacientov a pacientov, ktorí predtým dostali liečbu (liečba). Bez ohľadu na typ predchádzajúcej liečby. V klinických štúdiách bola celková miera odpovede Tabrecty (ORR) u predtým neliečených a liečených pacientov s mutáciami METex14 68% a 41%.

Chemická štruktúra kapmatinibu (zdroj obrazu: medchemexpress.cn)

GEOMETRIA mono- 1 je medzinárodná, prospektívna, multi-kohortová, nenáhodná, otvorená štúdia, vykonaná u 97 lokálne pokročilých alebo metastatických pacientov s NSCLC s nádormi s mutáciami METex14. V štúdii pacienti perorálne užili tabletu Tabrecty 400 mg dvakrát denne.

Údaje z výskumu uverejnené na NEJM zahŕňajú nasledujúce výsledky vyhodnotené zaslepeným nezávislým rádiologickým výborom (BIRC) podľa štandardnej verzie 1. 1 hodnotenia účinnosti solídneho nádoru (RECIST v1.1): (1) Medzi novo liečenými pacientmi (28 prípadov) bola celková miera odpovede (ORR) 68% (95% IS: 48- 84). Medzi 19 respondentmi bola medián trvania odpovede (DOR) 12, 6 mesiacov (95% IS: 5, 6- nehodnotiteľná). (2) Medzi liečenými pacientmi (69 prípadov) orr bola 41% (95% IS: 29-53). Medzi 28 respondentmi bol medián DOR 9, 7 mesiacov (95% IS: 5, 6- 13, 0). (3) Zo 14 pacientov s metastázami v mozgu na začiatku liečby birc usúdilo hodnotenie 13 pacientov (3 boli novo liečení a 11 liečených). Postmortálna analýza ukázala, že 7 prípadov dosiahlo intrakraniálnu remisiu, vrátane 4 prípadov úplnej remisie. (4) Najčastejšie nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou (incidencia ≥20 %) periférny edém (43 %), nauzea (34 %), zvýšený sérový kreatinín (18 %) a vracanie (19 %). Väčšina nežiaducich udalostí bola stupňa 1 alebo 2.

Vyššie uvedené výsledky potvrdili terapeutický potenciál Tabrecty u pacientov s NSCLC s mutáciou METex14. V porovnaní so skupinou liečených pacientov, vynikajúce údaje ORR v skupine predtým neliečených pacientov zdôrazňujú klinický význam medzi včasným diagnostickým testovaním a včasnou liečbou v tejto mimoriadne náročnej skupine pacientov.

Štúdia tiež pridala vedecký konsenzus, že METex14 je karcinogénny vodič. MET je receptor tyrozínkináza kódovaná génom MET, ktorý zvyčajne zohráva dôležitú úlohu pri transdukcii bunkového signálu, proliferácii a prežití. Mnohé druhy rakoviny súvisia s abnormálnymi signálmi v dráhe receptora MET. Tieto abnormálne signály sú spôsobené rôznymi mechanizmami, vrátane bodových mutácií, vkladanie/vypustenie vedúce k vynechanie MET exon 14 (METex14). Donedávna však jednou z prekážok účinného zacielenia THZ bola identifikácia optimálneho biomarkera. METex14 sa stal prediktívnym biomarkerom pre terapiu zameranú na MET, ako je Tabrecta.

Novartis onkológia Vice President a vedúci vývoja onkologických liekov Jeff Legos povedal: "Kľúčové údaje zverejnené dnes nielen potvrdzuje pozitívne výsledky sme videli v liečbe non-malá bunka rakoviny pľúc, ale tiež kladie dôraz na včasné a rozsiahle molekulárne testovanie nádorov pacientov. Usmernenie rozhodnutí o liečbe pacientov v prvej línii a predtým liečených pacientov. Vieme, že pacienti s týmto obzvlášť agresívnym karcinómom pľúc majú zlú prognózu. Títo pacienti sú často starší a krehkejší. Sme odhodlaní pokračovať vo svete Zdravotnícke orgány spolupracujú na tom, aby sa Tabrecta čo najskôr poskytol pacientom na celom svete."

Rakovina pľúc je najčastejšou rakovinou. Približne 2 milióny nových prípadov sú diagnostikované každý rok po celom svete, a približne 228.000 v Spojených štátoch. Non-malá bunka rakoviny pľúc (NSCLC) je najčastejším typom rakoviny pľúc, čo predstavuje približne 85% všetkých prípadov rakoviny pľúc. Približne 70% pacientov s NSCLC nosí genomické mutácie. Mutácia METex14 je uznávaný karcinogénny vodič, vyskytujúci sa v 3- 4% novodiagnostikovaných prípadov metastatického NSCLC. Hoci zriedkavé, táto mutácia je ukazovateľom zlej prognózy. Pred schválením Tabrecty nebola špecificky liečba metastatického NSCLC s mutáciou METex14.

Účinnou farmaceutickou zložkou Lieku Tabrecta je kapmatinib, ktorý je perorálnym, účinným a selektívnym inhibítorom MET, ktorý novartis udelil v roku 2009 licencii spoločnosti Incyte. Podľa dohody spoločnosť Incyte udelila spoločnosti Novartis výhradné globálne práva na vývoj a komercializáciu capmatinibu a určitých ďalších zlúčenín pre všetky indikácie. Predtým, US FDA udelila capmatinib dve prelomové kvalifikácie liekov (BTD): (1) first-line liečba pacientov s metastatickým NSCLC s mutáciou METex14; (2) liečba progresie ochorenia počas chemoterapie obsahujúcej platinu alebo po nej a metastáz s mutáciou METex14 Pacienti so sexuálnym NSCLC. Okrem toho FDA udelila aj označenie lieku na ojedinelé ochorenia capmatinib (ODD).