Orálny antagonista CGRP receptora AbbVie, atogepant, je predmetom preskúmania v USA

Spoločnosť AbbVie nedávno oznámila, že americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) prijal novú žiadosť o liečivo atogepantu&# 39 (NDA) pre dospelých pacientov, ktorí pri preventívnej liečbe migrény spĺňajú kritériá pre paroxysmálnu migrénu (EM). AbbVie očakáva, že FDA prijme regulačné rozhodnutie do konca tretieho štvrťroka 2021. Ak bude schválený, bude atogepant prvým a jediným perorálnym antagonistom (gepantom) receptora pre kalcitonínový gén súvisiacim s peptidom (CGRP), ktorý je špeciálne vyvinutý pre preventívnu liečbu migrény, ktorá pacientom poskytne jednoduchý, každodenný bezpečný a efektívny liek na preventívnu liečbu, ktorý sa užíva perorálne raz.

Migréna je komplexné chronické ochorenie. Jeho nástup zvyčajne spôsobí, že pacient stratí schopnosť normálne žiť alebo pracovať. Môže zahŕňať silné bolesti hlavy a neurologické a autonómne príznaky. Príznaky a závažnosť migrény sa u jednotlivcov veľmi líšia. Migrenózne záchvaty môžu byť vyčerpávajúce, ale migréna je liečiteľné ochorenie.

Atogepant je perorálny antagonista receptora pre peptid súvisiaci s génom kalcitonínu (CGRP) (gepant), špeciálne vyvinutý na preventívnu liečbu migrény. CGRP a jeho receptory sú exprimované v oblastiach nervového systému súvisiacich s patofyziológiou migrény. Štúdie preukázali, že hladiny CGRP sa zvyšujú počas záchvatov migrény a selektívne antagonisty receptora CGRP majú klinické účinky na migrénu.

atogepant NDA je založený na silnej podpore údajov o klinických projektoch. Projekt sa uskutočnil u takmer 2 500 pacientov s migrénou 4 - 14 dní mesačne a hodnotila sa v ňom účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť perorálneho atogepantu na preventívnu liečbu migrény. Projekt zahŕňal kľúčovú štúdiu fázy 3 ADVANCE, kľúčovú štúdiu fázy 2b / 3 (CGP-MD-01) a dlhodobú štúdiu bezpečnosti fázy 3.

Údaje zo štúdie Fáza 3 ADVANCE ukázali, že počas 12-týždňového liečebného obdobia v porovnaní s placebom všetky dávky (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepantu významne znížili priemerný počet dní migrény oproti východiskovej hodnote. Okrem toho dve vysoké dávky (30 mg, 60 mg) vykázali štatisticky významné zlepšenie vo všetkých šiestich sekundárnych cieľových ukazovateľoch.

V oblasti migrény AbbVie predáva BOTOX (onabotulinumtoxínA) a Ubrelvy (ubrogepant). Medzi nimi je BOTOX prvým preventívnym liekom na chronickú migrénu dospelých schváleným americkým FDA a Ubrelvy je prvým perorálnym antagonistom receptora CGRP (gepant) schváleným FDA na migrénu dospelých (s aurou alebo bez aury)) Akútna liečba.

Michael Gold, viceprezident pre rozvoj neurovied v spoločnosti AbbVie, uviedol:" Vďaka integrácii Allerganu je spoločnosť AbbVie teraz pevným lídrom v oblasti migrény s takmer 25-ročnou históriou výskumu migrény. Tešíme sa na náš. Do produktového portfólia je pridaný nový liečebný plán, ktorý pomôže viac pacientom s migrénou. Veríme, že ako bezpečná a efektívna možnosť preventívnej perorálnej liečby predstavuje atogepant pokrok v liečbe migrény a má potenciál poskytnúť významné terapeutické výhody. Aj keď existujú ďalšie možnosti liečby migrény, lekárska komunita a osoby trpiace migrénou uznávajú, že lekárske potreby pacientov s touto nepredvídateľnou a vysiľujúcou chorobou nie sú uspokojené."

Chemická štruktúra atogepantu (zdroj obrázku: genome.jp)

Pokiaľ ide o rozhodujúcu štúdiu fázy III ADVANCE: ADVANCE je multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III paralelnej skupiny, ktorá je určená na hodnotenie účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti perorálneho atogepantu pri prevencii migrény. Celkom 910 pacientov bolo náhodne rozdelených do 4 liečebných skupín s 3 dávkami (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepantu a placeba perorálne jedenkrát denne. Analýza účinnosti bola založená na modifikovanej populácii s úmyslom liečiť (mITT) 873 pacientov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac v porovnaní s východiskovou hodnotou počas 12-týždňového obdobia liečby. Údaje ukázali, že všetky skupiny s dávkou atogepantu dosiahli primárny cieľový ukazovateľ a priemerný počet dní s migrénou za mesiac sa štatisticky významne znížil v porovnaní s placebom. Skupina 10 mg / 30 mg / 60 mg atogepantu sa znížila o 3,69 / 3. 86 / 4,2 dňa a skupina s placebom sa znížila o 2,48 dňa (v porovnaní so skupinou s placebom vo všetkých skupinách s dávkou, p ≤ 0,0001).

Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, u ktorých došlo počas 12-týždňového obdobia liečby k najmenej 50% zníženiu počtu dní s migrénou. Údaje ukázali, že 55,6% / 58,7% / 60,8% v skupine s atogepantom 10 mg / 30 mg / 60 mg bolo znížených najmenej o 50% a podiel pacientov v skupine s placebom bol 29,0% (v porovnaní so skupinou s placebom vo všetkých dávkach). skupiny, p≤ 0,0001).

Medzi ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele merané počas 12-týždňového liečebného obdobia patria: mesačný priemer dní bolesti hlavy, mesačný priemer dní akútneho užívania drog, mesačný priemerný výkon dennej aktivity v skupine s migrénovým denným poškodením aktivity (AIM-D) a oblasť fyzického poškodenia skóre z Zmena oproti východiskovej hodnote a zmena oproti základnej hodnote skóre funkčnej obmedzenej domény dotazníka na migrénu (MSQ) v 12. týždni. Test ukázal, že skupiny s dávkou 30 mg a 60 mg mali štatisticky významné zlepšenie v všetky sekundárne cieľové ukazovatele, zatiaľ čo skupina s dávkou 10 mg mala štatisticky významné zlepšenie v 4 zo 6 sekundárnych cieľových ukazovateľov.

Pokiaľ ide o bezpečnosť, nepozorovali sa žiadne nové bezpečnostné riziká v porovnaní s bezpečnosťou pozorovanou v predchádzajúcich štúdiách hodnotiacich atogepant. Závažné nežiaduce udalosti sa vyskytli u 0,9 pacientov v skupine s dávkou 10 mg a 0,9% v skupine s placebom. V skupine s dávkou 30 mg a 60 mg sa nevyskytli žiadne závažné nežiaduce udalosti. Najmenej v jednej skupine liečenej atogepantom boli najčastejšími nežiaducimi účinkami s frekvenciou ≥ 5% a vyššou ako u placeba zápcha (6,9 - 7,7% vo všetkých skupinách s dávkou, 0,5% v skupinách s placebom), nauzea (4,4 vo všetkých skupinách s dávkou). -6,1%, 1,8% v skupine s placebom) a infekcie horných dýchacích ciest (3,9-5,7% vo všetkých skupinách s dávkou a 4,5% v skupine s placebom). Väčšina prípadov zápchy, nevoľnosti a infekcie horných sacích ciest bola miernej alebo strednej závažnosti a neviedla k prerušeniu liečby. V tejto štúdii sa nezistili žiadne problémy s bezpečnosťou pečene.

Štúdia CGP-MD-01 fázy 2/3: Táto štúdia hodnotila účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť perorálneho atogepantu. Údaje ukazujú, že všetky liečebné skupiny atogepantu dosiahli primárny koncový ukazovateľ. Počas 12-týždňového obdobia liečby bol v porovnaní s placebom priemerný počet dní migrény za mesiac významne znížený v porovnaní s východiskovou hodnotou (10 mg QD oproti placebu, p=0,0236; 30 mg QD oproti placebu P=0,0390; 60mg QD oproti placebu, p=0,0390; 30 mg dvakrát denne oproti placebu, p=0,0034; 60 mg dvakrát denne oproti placebu, p=0,0031). Výsledky štúdie boli zverejnené v júni 2018.