Lepšie ako bosutinib od spoločnosti Pfizer, perorálna liečba liekom Novartis na leukémiu dosiahla primárny cieľ v klinických skúšaniach fázy 3.

Spoločnosť Novartis 26. augusta oznámila, že jej vyšetrovacia liečba asciminibom (ABL001) v porovnaní s bosutinibom Pfizer (BOSULIF) bude liečiť pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou pozitívnou na chromozómy (Ph + CML-CP) v chronickej fáze po 24 týždňoch. Rýchlosť primárnej molekulárnej odpovede (MMR) má štatisticky významnú výhodu. Predbežná analýza klinickej štúdie fázy 3 ASCEMBL dosiahla primárny cieľový ukazovateľ. Toto zvyšuje nádej spoločnosti Novartis na získanie nového schválenia lieku na riešenie vývoja liekovej rezistencie a intolerancie pri viacriadkovej liečbe chronickej myeloidnej leukémie (CML).

ASCEMBL je multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia fázy 3, ktorej cieľom je porovnať terapeutické účinky perorálnej liečby asciminibom a bosutinibom na dospelých pacientov s chronickou fázou Ph + CML-CP. Do štúdie bolo zaradených 234 pacientov s CML, ktorí boli liečení dvoma alebo viacerými inhibítormi tyrozínkinázy (TKI), vrátane tých, ktorí zlyhali alebo netolerovali nedávnu liečbu TKI. Pacienti boli náhodne rozdelení na asciminib alebo bosutinib perorálne jedenkrát denne. Po 24 týždňoch vedci vyhodnotili pokles počtu génov BCR-ABL v krvi pacienta&# 39, aby definovali MMR.

Spoločnosť Novartis nezdieľala konkrétnejšie údaje, plánuje však predložiť údaje z testov nadchádzajúcej lekárskej konferencii a agentúram pre reguláciu liekov. Americká FDA udelila asciminib rýchlu kvalifikáciu. V júni tohto roku generálny riaditeľ spoločnosti Novartis Vas Narasimhan uviedol, že očakáva predloženie žiadosti o schválenie lieku v prvom štvrťroku 2021.

V súčasnosti si lekári môžu vybrať medzi liekmi Novartis Gleevec a Tasigna a tiež konkurenčnými liekmi od BMS a Pfizer na liečbu pacientov s Ph + CML-CP. Väčšina pacientov po 10 rokoch liečby stále žije, progresii ochorenia sa však stále nedá vyhnúť. riziká. Aj keď pacienti, ktorí sú rezistentní na počiatočnú liečbu, môžu prejsť na inú TKI, veľa schválených terapií sa zameriava na rovnaké väzobné miesto ATP na kináze ABL1. Podobnosť medzi týmito terapiami znamená, že mutácie v jednej oblasti kinázy môžu spôsobiť, že sú viaceré lieky neúčinné. Spoločnosť Novartis vyvíja asciminib viac nádejí, že môže vyplniť medzeru v súčasných prístupoch k liečbe.

Asciminib je alosterický inhibítor, ktorý sa viaže na myristoylové miesto proteínu BCR-ABL1. BCR-ABL je fúzny gén tvorený onkogénom c-ABL na ľudskom chromozóme 9 a zoskupenou oblasťou hraničných bodov na chromozóme 22. Tvorba BCR-ABL bude naďalej aktivovať zodpovedajúce tyrozínkinázy a spôsobovať abnormálnu proliferáciu buniek, čo je dôležitým cieľom liečby CML. Odkedy bol v roku 2001 uvedený na trh prvý malomolekulárny liek imatinib (imatinib) zameraný na BCR-ABL, bolo v jeho cieli nájdených viac ako tucet mutácií, ako je napríklad T315I, a vyvinula sa rezistencia na lieky. Inhibítory druhej generácie dasatinib a nilotinib majú lepšiu účinnosť a sú účinné proti väčšine mutácií, ale stále sú neúčinné proti mutáciám T315I. Nová generácia inhibítora BCR-ABL bosutinib je stále neúčinná proti mutácii T315I a spôsobí nové mutácie.

Asciminib sa líši od súčasne schválených inhibítorov ABL1 kinázy, pretože sa neviaže na väzbové miesto kinázy ATP, ale pôsobí ako alosterický inhibítor, ktorý sa viaže na prázdne vrecko v mieste v kinázovej doméne. Vrecko je normálne obsadené myristoylovaným N-koncom ABL1 (pozri obrázok nižšie). Väzbou na miesto myristoylu môže liečivo napodobňovať účinok myristátu a obnoviť inhibíciu aktivity kinázy. Vďaka jedinečnej konformácii myristoylového vrecka má asciminib iba vysokú selektivitu pre ABL1 (a pravdepodobne ABL2 kinázu) a zameriava sa na prírodný aj mutantný BCR-ABL1, vrátane mutanta T315I.

Predchádzajúca predchádzajúca štúdia ukázala, že asciminib je aktívny u pacientov s CML, ktorí boli predtým rezistentní na TKI alebo majú neprijateľné vedľajšie účinky a podstúpili veľké množstvo liečby (vrátane pacientov, u ktorých zlyhala liečba ponatinibom a majú mutácie T315I). Okrem toho asciminib v kombinácii s imatinibom preukázal sľubnú počiatočnú účinnosť u pacientov s CML, ktorí boli predtým liečení dvoma alebo viacerými TKI a u ktorých sa vyvinula rezistencia alebo intolerancia a ktorí majú dobrú bezpečnosť a znášanlivosť.

V prvom polroku tohto roka dosiahol tržby spoločnosti Novartis Tasigna takmer miliardu dolárov a tržby spoločnosti Gleevec 617 miliónov dolárov. Spoločnosť Pfizer Bosulif tiež dosiahla v prvej polovici tohto roka tržby vo výške 213 miliónov dolárov, čo je v porovnaní s rovnakým obdobím roku 2019 nárast o 20%. Tieto údaje ukazujú, že trhový dopyt po CML stále nie je uspokojený. Asciminib v súčasnosti prechádza viacerými klinickými skúškami v nádeji, že pomôže pacientom s viaclinkovou liečbou CML. Ak spoločnosť Novartis dokáže uviesť túto drogu na trh ako výhodnú možnosť liečby prvej línie, potom sa výrazne rozšíria obchodné príležitosti.