Terlipresín bol odmietnutý americkým FDA a bol uvedený v mnohých krajinách!

Mallinckrodt je globálna špeciálna farmaceutická spoločnosť so sídlom vo Veľkej Británii. Spoločnosť nedávno oznámila, že americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) vydal kompletnú novú žiadosť o liek (NDA) pre terlipresín (terlipresín) na liečbu dospelých pacientov s hepatorenálnym syndrómom typu 1 (HRS-1). List s odpoveďou (CRL) ). V CRL FDA uviedla, že na základe dostupných údajov nemôže agentúra schváliť súčasnú NDA terlipresínu a potrebuje viac informácií na podporu pozitívnej predpovede rizika a prínosu terlipresínu pri liečbe pacientov s HRS-1.

Za zmienku stojí, že v júli tohto roku hlasoval Poradný výbor pre kardiovaskulárne a obličkové lieky (CRDAC) FDA 8 hlasmi za a 7 hlasmi proti, pričom odporučil schválenie terlipresínu. Odporúčania výboru&# 39 však nie sú pre FDA záväzné.

V Spojených štátoch ovplyvňuje HRS-1 každý rok 30 000 až 40 000 pacientov a v súčasnosti neexistuje schválená lieková terapia pre HRS-1. Ak bude schválený, terlipresín sa stane prvým liekom v Spojených štátoch na liečbu dospelých pacientov s HRS-1. Predtým FDA udelila terlipresínu Fast Track Status (FTD) a status ojedinelých liekov (ODD).

Chemická štruktúra terlipresínu (zdroj obrázku: medchemexpress.cn)

Hepatorenálny syndróm (HRS) je závažná komplikácia, ktorá sa vyskytuje u pacientov so závažným ochorením pečene, ako je cirhóza s ascitom, akútne zlyhanie pečene a alkoholická hepatitída, s hlavným prejavom poškodenia funkcie obličiek. Hepatorenálny syndróm typu 1 (HRS-1) je akútny, život ohrozujúci syndróm, ktorý u pacientov s cirhózou pečene spôsobuje rýchlo progresívne akútne zlyhanie obličiek. Bez liečby je stredná doba prežitia choroby asi 2 týždne, úmrtnosť presiahne 80% do 3 mesiacov. Nedávno publikovaná štúdia ukázala, že údaje z prepustenia zo Spojených štátov ukazujú, že úmrtnosť v nemocnici bola 34,2% (n=1133) a ďalších 14,4% (n=475) pacientov bolo poslaných do domovov hospicov.

Terlipresín je silný analóg vazopresínu, ktorý selektívne pôsobí na receptory V1 na bunkách hladkého svalstva arteriol. V Spojených štátoch a Kanade sa tento liek skúma na liečbu HRS-1. Mimo Spojených štátov a Kanady bol terlipresín schválený na použitie v mnohých krajinách. Po celé desaťročia bol tento liek štandardom starostlivosti o pacientov s HRS-1. V krajinách, kde je terlipresín už na trhu, je terlipresín v kombinácii s albumínom v súčasnosti odporúčaným štandardným režimom starostlivosti o HRS-1.

Steven Romano, MD, výkonný viceprezident a hlavný vedecký pracovník Mallinckrodt povedal:" Aj keď sme sklamaní z kompletného listu odpovede americkej FDA&# 39 na terlipresín, stále sme presvedčení o sile nášho POTVRDENIA Fázy 3 údaje zo štúdie, ktoré sú zriedkavé Najväčšie klinické skúšanie tejto choroby. HRS-1 je komplexné ochorenie, ktoré postihuje kriticky chorú skupinu pacientov. V súčasnosti v Spojených štátoch neexistuje schválená liečba. Sme prekvapení a nesúhlasíme s rozhodnutím amerického FDA&# 39. „A naďalej sa zaväzujeme hľadať všetky dostupné možnosti, pokračovať v spolupráci s FDA pri hľadaní súhlasu s terlipresínom, ktorý pomôže vyriešiť tento neriešiteľný a život ohrozujúci syndróm."

Aplikácia nového lieku Terlipressin&# 39 (NDA) je čiastočne založená na výsledkoch štúdie CONFIRM fázy III (NCT02770716). Toto je najväčšia prospektívna štúdia, ktorá sa kedy uskutočnila na pacientoch s HR-1 (n=300), a je tiež výsledkom 17-ročného kontinuálneho vývoja terlipresínu na marketing v USA a Kanade. Predbežné výsledky štúdie boli oznámené na výročnom stretnutí Americkej asociácie pre štúdium chorôb pečene (AASLD) 2019. V porovnaní so skupinou liečenou placebom + albumínom mala skupina liečená terlipresínom významný zvrat zhoršenia funkcie obličiek, dlhotrvajúcu úľavu a včasnú substitučnú liečbu obličkami (RRT). ) Znížený dopyt.

Štúdia CONFIRM použila prísne kritériá na definovanie HRS-1. Výsledky ukázali, že v porovnaní so skupinou liečenou placebom + albumínom dosiahol štatisticky významne vyšší podiel pacientov v skupine liečenej terlipresínom + albumínom potvrdený zvrat HRS (VHRSR). Primárny koncový bod (29,1% vs. 15,8%, p=0,012). VHRSR je definovaná ako: 2 po sebe nasledujúce hodnoty sérového kreatinínu [SCr] ≤ 1,5 mg / dl, najmenej 2 hodiny pred 14. dňom alebo pred prepustením, po druhom SCr ≤ 1,5 mg / dl, subjekt neprežije najmenej 10 dní v prípade substitučnej liečby obličiek [RRT].

Terlipresín navyše preukázal výhody aj v štyroch vopred určených sekundárnych cieľoch štúdie, medzi ktoré patrí: (1) reverzia HRS, definovaná ako SCr ≤ 1,5 mg / dl pred 14. dňom alebo pred prepustením (pomer pacientov: 36,2% vs. 16,8%, p&<0,001). (2)="" trvalý="" udržovaný="" zvrat="" hrs="" je="" definovaný="" ako="" udržanie="" zvratu="" hrs="" do="" 30="" dní="" bez="" rrt="" dialýzy="" (pomer="" pacientov:="" 31,7%="" oproti="" 15,8%,=""><0,003). (3)="" zvrat="" hrs="" v="" podskupine="" syndrómu="" systémovej="" zápalovej="" odpovede="" (sirs)="" (podiel="" pacientov:="" 33,3%="" oproti="" 6,3%,=""><; 0,001).="" (4)="" pred="" 30.="" dňom="" potvrďte="" reverziu="" hrs="" bez="" recidívy="" hrs="" (podiel="" pacientov:="" 24,1%="" oproti="" 15,8%,="" p="">

Z hľadiska bezpečnosti boli nežiaduce udalosti (AE) oboch skupín podobné. 65% (n=130) skupiny liečenej terlipresínom malo závažné nežiaduce udalosti a 60,6% (n=60) skupiny liečenej placebom. Medzi najčastejšie závažné nežiaduce udalosti patrili respiračné zlyhanie (10% oproti 3%) a bolesti brucha (5% oproti 1%).