Lumykras (sotorasib) bude čoskoro schválený v EÚ: Liečba mutantnej rakoviny pľúc KRAS G12C!

Spoločnosť Amgen (AMGEN) nedávno oznámila, že Výbor pre lieky na humánne použitie (CHMP) Európskej liekovej agentúry (EMA) vydal pozitívne hodnotenie naznačujúce podmienečné schválenie cieleného protirakovinového lieku Lumykras (sotorasib): na liečbu predtým prijatých dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), ktorí majú pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) s mutáciou KRAS G12C po aspoň jednej systémovej liečbe. Teraz budú stanoviská CHMP predložené Európskej komisii (EK) na preskúmanie, ktorá zvyčajne prijme konečné rozhodnutie o preskúmaní do 2 mesiacov. V prípade schválenia sa Lumykras stane prvou cielenou terapiou pre mutáciu KRAS G12C v EÚ, ktorá je jedným z najbežnejších biomarkerov pri NSCLC. Odhaduje sa, že približne 13 – 15 % európskych pacientov s NSCLC je nositeľmi mutácie KRAS G12C.

Sotorasib je prvý inhibítor KRAS G12C, ktorý vstúpil do klinického vývoja. Bol schválený americkou FDA v máji 2021 (obchodný názov Lumakras) na liečbu, ktorá predtým absolvovala aspoň jednu systémovú terapiu a bola potvrdená testovacími metódami schválenými FDA. Dospelí pacienti s mutáciou KRAS G12C, lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC. V klinických štúdiách liečba sotorasibom preukázala rýchlu, hlbokú a dlhotrvajúcu protirakovinovú aktivitu s pozitívnymi charakteristikami prínosu a rizika.

V Číne bol sotorasib zahrnutý ako"liek na prelomovú terapiu" Centrom pre hodnotenie liečiv (CDE) Národného úradu pre liečivá (NMPA) vo februári tohto roka. Toto označenie sa používa pri liečbe pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s mutáciou KRAS G12C, ktorí v minulosti podstúpili aspoň jednu systémovú liečbu.

Za zmienku stojí, že Lumakras je prvou cielenou terapiou KRAS schválenou po takmer 40 rokoch výskumu. Je to prvý a jediný cieľ schválený na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s mutáciami KRAS G12C. Na terapiu. NSCLC je najbežnejším typom rakoviny pľúc, ktorý každoročne predstavuje približne 84 % z 2,2 milióna novodiagnostikovaných prípadov rakoviny pľúc na celom svete. Mutácia KRAS je najbežnejšou hnacou mutáciou pri NSCLC a teraz sa stala"liečiteľnou" cieľ. Mutácie KRAS tvoria asi 25 % mutácií NSCLC; spomedzi nich je KRAS G12C najbežnejším typom mutácie KRAS pri NSCLC. Asi 13 % pacientov s neskvamóznym NSCLC je nositeľmi mutácie KRAS G12C.

Pozitívne hodnotenie výboru CHMP je založené na pozitívnych výsledkoch štúdie Phase 2 CodeBreaK 100 v kohorte pacientov s pokročilým NSCLC. Táto štúdia je najväčšou klinickou štúdiou, aká sa kedy uskutočnila na populácii pacientov nesúcich mutáciu KRAS G12C. Údaje od kohorty 124 pacientov s NSCLC s pozitívnou mutáciou KRAS G12C, ktorí podstúpili progresiu imunoterapie a/alebo chemoterapie, ukazujú, že Lumakras má dobrú účinnosť a znášanlivosť.

V tejto kohorte mali pacienti liečení 960 mg Lumakras perorálne raz denne mieru objektívnej odpovede (ORR) 37,1 % (95 % CI: 28,6 – 46,2), medián trvania odpovede (DoR) 11,1 mesiacov a ochorenie miera kontroly (DCR) bola 80,6 % a medián celkového prežívania (mOS) bol 12,5 mesiaca. Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou boli hnačka (32 %), nauzea (19 %) a zvýšené hladiny transamináz (ALT a AST) (po 15 %). Medzi najčastejšie závažné (≥ stupeň 3) nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou patrili zvýšené hladiny alanínaminotransferázy (ALT; 6 %), zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy (AST; 6 %) a hnačka (4 %). Len 7 % pacientov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou.

Chemická štruktúra sotorasibu (AMG510) (zdroj obrázka: selleck.cn)

KRAS je jedným z prvých objavených onkogénov. Jeho mutácie sú prítomné približne v jednej štvrtine ľudských nádorov. Je to jeden z najjasnejších cieľov v oblasti vývoja onkologických liekov. Žiaľ, napriek sľubným vyhliadkam sa KRASu už dlho takmer nedarí dobyť. Je to preto, že proteín má takmer guľovú štruktúru bez zjavných väzbových miest a je ťažké syntetizovať cielené väzbové miesto. A inhibovať aktívnu zlúčeninu. To tiež robí KRAS synonymom pre"unable to drug" cieľ v oblasti výskumu a vývoja onkologických liečiv.

Sotorasib (AMG 510) je jedným z prvých inhibítorov s malými molekulami, ktoré sa úspešne zamerali na KRAS a vstúpili do klinického vývoja u ľudí. Môže sa zamerať na proteín KRAS nesúci mutáciu G12C. Sotorasib špecificky a ireverzibilne inhibuje svoju proliferačnú aktivitu uzamknutím G12C mutantného proteínu KRAS v neaktivovanom stave väzby GDP.

Vývojom sotorasibu sa Amgen podujal na jednu z najvážnejších výziev vo výskume rakoviny za posledných 40 rokov. Sotorasib je prvým inhibítorom KRASG12C, ktorý vstúpil na kliniku. V súčasnosti Amgen napreduje v najväčšom a najrozsiahlejšom celosvetovom projekte vývoja inhibítora KRASG12C bezkonkurenčnou rýchlosťou, pričom skúma viac ako 10 kombinácií liekov a klinické štúdie na piatich kontinentoch. K dnešnému dňu Lumakras/Lumykras liečil viac ako 3000 pacientov na celom svete prostredníctvom projektov klinického vývoja a komerčného využitia.