Prvý doplnkový inhibítor faktora B od Novartisu Iptacopan je účinný pri liečbe C3 glomerulopatie (C3G)!

Spoločnosť Novartis nedávno oznámila, že klinická štúdia fázy 2 (NCT03832114) hodnotiaca prvý perorálny selektívny inhibítor faktora B iptacopan (LNP023) na liečbu pacientov s glomerulopatiou C3 (C3G) dosiahla primárny koncový ukazovateľ v oboch kohortách pacientov. Tieto údaje budú zverejnené na výročnom stretnutí Americkej nefrologickej spoločnosti (ASN) v roku 2021.

C3G je extrémne zriedkavá a závažná primárna glomerulonefritída, ktorá je charakterizovaná poruchou regulácie komplementu. Ročný výskyt ochorenia na celom svete je 1-2 častice na milión. V USA je asi 10 000 prípadov, v Európe asi 10 500, v Japonsku asi 3 200 a v Číne asi 32 000 prípadov. C3G je zvyčajne diagnostikovaný u dospievajúcich a mladých dospelých. Prognóza ochorenia je veľmi zlá. Asi u 50 % pacientov sa v priebehu 10 rokov vyvinie konečné štádium renálneho ochorenia (ESRD) a u 50 – 70 % pacientov po transplantácii obličky dôjde k relapsu.

Iptacopan je prvý perorálny inhibítor faktora B objavený Inštitútom biomedicínskeho výskumu Novartis. Faktor B je kľúčovou serínovou proteázou v alternatívnej dráhe komplementového systému. Iptacopan má potenciál stať sa prvou cielenou liečbou na oddialenie postupu dialýzy C3G. V októbri 2021 Britská agentúra pre reguláciu liekov a zdravotníckych produktov (MHRA), Národný inštitút zdravia a klinickej optimalizácie (NICE) a Škótska lekárska federácia (SMC) spoločne udelili spoločnosti iptacopan"Inovačný pas" na liečbu C3G."kvalifikácia.

Ohlásené výročné stretnutie ASN je otvorená, 2 kohortná, nerandomizovaná štúdia fázy 2, ktorej cieľom je zhodnotiť liečbu iptakopánom' u pacientov s C3G, ktorí ešte nepodstúpili transplantáciu obličky (kohorta A) a ktorí podstúpili transplantáciu obličky a následne podstupujú transplantáciu orgánov. Účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetika pacientov s recidívou C3G (Kohorta B). V štúdii pacienti okrem základnej terapie dostávali aj perorálny iptacopan (200 mg dvakrát denne) počas 12 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom kohorty A bolo zníženie proteinúrie (merané pomocou UPCR 24h) od východiskovej hodnoty do 12. týždňa liečby. Primárnym koncovým ukazovateľom kohorty B bola zmena skóre depozície C3 renálnej biopsie od východiskovej hodnoty do 12. týždňa (na základe imunofluorescenčnej mikroskopie). Po dokončení štúdie sa všetci pacienti môžu rozhodnúť pre kontinuálnu liečbu iptakopánom v dlhodobej predĺženej štúdii (NCT03955445).

Konečná analýza ukázala, že: (1) U pacientov v kohorte A (n=16) bola proteinúria významne znížená o 45 % oproti východiskovej hodnote v 12. týždni liečby (merané pomocou UPCR 24h, p=0,0003); (2) u pacientov v kohorte B (v n=7) sa v 12. týždni liečby depozícia proteínu C3 významne znížila oproti východiskovej hodnote (merané skóre C3 renálnej biopsie, p=0,0313). (Poznámka: 11 pacientov bolo zaradených do kohorty B, ale iba 7 pacientov má údaje na analýzu primárneho koncového bodu ukladania proteínu C3)

Okrem toho obe kohorty vykazovali silnú a kontinuálnu inhibíciu aktivity komplementovej náhradnej dráhy a normalizáciu sérových hladín C3 počas 12 týždňov liečby. V súhrnných údajoch dvoch kohort, hodnotených pomocou odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR), funkcia obličiek zostala stabilná po 12 týždňoch (priemerné zvýšenie o 1,04 ml/min v porovnaní s východiskovou hodnotou). Údaje z predtým predloženej dlhodobej rozšírenej štúdie (NCT03955445) ukázali, že funkcia obličiek u 7 pacientov, ktorí boli liečení počas 6 mesiacov, bola v tom čase zachovaná, čo naznačuje, že predĺžená liečba iptakopánom môže predĺžiť alebo dokonca zabrániť výskytu zlyhania obličiek.

V konečnej analýze iptacopan preukázal dobrú bezpečnosť a znášanlivosť a nevyskytli sa žiadne závažné nežiaduce udalosti, pri ktorých by bolo podozrenie, že by súviseli s iptacopanom.

Edwin Wong, nefrológ z Newcastle University v Spojenom kráľovstve, hlavný výskumník štúdie, povedal:"Údaje zverejnené na výročnom stretnutí ASN podrobne popísali potenciál iptakopánu na liečbu pacientov s C3G a potenciál pre liečbu pacientov s relapsom C3G po transplantácii obličky. Tieto výsledky sú tieto výsledky. Je to dôležité pre pacientov s C3G, pretože proteinúria je kľúčovým prediktorom rizika progresie ochorenia obličiek a ukladanie proteínu C3 nakoniec povedie k zápalu a poškodeniu obličiek."

John Tsai, vedúci globálneho vývoja liekov a hlavný lekár Novartis Pharmaceuticals, povedal: „C3G je zničujúca choroba. Pacienti môžu nakoniec čeliť dialýze obličiek alebo transplantácii obličky. Keďže v súčasnosti neexistuje schválená liečba, môže oddialiť funkciu obličiek. Existujú významné neuspokojené medicínske potreby na liečbu progresie zlyhania. Tieto údaje ukazujú, že iptacopan môže silne a špecificky inhibovať kľúčový hnací faktor C3G – alternatívnu dráhu komplementu. Výsledky tiež ukazujú, že iptacopan má potenciál poskytnúť prvých C3G pacientov Pre cielenú terapiu aktívne získavame pacientov, aby sa zúčastnili kľúčovej fázy 3 štúdie appEAR-C3G."

chemická štruktúra iptakopánu

iptacopan je prvotriedny, perorálny, silný, selektívny, malomolekulárny a reverzibilný inhibítor faktora B. Faktor B je kľúčovou serínovou proteázou v alternatívnej dráhe komplementového systému.

V súčasnosti sa iptacopan vyvíja na liečbu mnohých ochorení obličiek vyvolaných komplementom (CDRD) s významnými neuspokojenými medicínskymi potrebami, vrátane C3G, IgA nefropatie, atypického hemolytického uremického syndrómu (aHUS), membranóznej nefropatie (MN) a zriedkavého paroxyzmálneho ochorenia krvi nočná hemoglobinúria (PNH).

Publikované údaje fázy 2 ukázali, že: (1) liečba IgAN iptakopánom znížila proteinúriu a stabilizovala funkciu obličiek; (2) liečba C3G znížila rýchlosť poklesu odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) a stabilizovala funkciu obličiek; (3) Liečba PNH výrazne znižuje intravaskulárnu a extravaskulárnu hemolýzu, čo umožňuje väčšine pacientov dosiahnuť rýchle a dlhotrvajúce zlepšenie bez transfúzie krvi.

Hoci má Novartis 35-ročnú históriu v liečbe transplantácie obličky, iptacopan je prvou liečbou CDRD v rámci liečby ochorení obličiek. Cieľom spoločnosti Novartis je zmeniť prístup k liečbe zameraním sa na jednu z kľúčových hybných síl týchto zriedkavých a progresívnych ochorení, ktorá má potenciál predĺžiť nedialyzačný život pacientov s CDRD.