Nová generácia PI3Kδ inhibítora/novej kombinácie monoklonálnej protilátky CD20 (umbralisib + Ublituximab) fáza III klinický úspech!

TG Therapeutics je biofarmaceutické spoločnosť zameraná na rozvoj inovatívnych terapií pre pacientov s B buniek-sprostredkované ochorenia. V poslednej dobe spoločnosť oznámila pozitívne top-line výsledky globálnej fázy III UNITY-CLL test. Skúšanie bolo vykonané u pacientov, ktorí predtým nedostali liečbu (Primárna liečba) a Recidivujúca/refraktérna (liečená) chronická lymfocytová leukémia (CLL), a hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinovaného režimu umbralisibu a ublituximabu (U2) a v porovnaní s roztokom obinutuzumabu + chlorambucilom.

Skúška bola vykonaná v rámci osobitného programu hodnotenia (SPA) dohody s FDA. Výsledky ukázali, že skúšanie dosiahlo primárny koncový bod v vopred špecifikovanej predbežnej analýze: podľa hodnotenia nezávislého revízneho výboru (IRC), v porovnaní s liečbou obinutuzumabom + chlorambucilom, Liečebná skupina U2 nemala progresiu prežitia (PFS) štatisticky signifikantné zlepšenie (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Vzhľadom na vynikajúcu účinnosť sa skúšobná verzia ukončí včas na základe odporúčania nezávislej rady pre monitorovanie bezpečnosti údajov (DSMB). Podľa údajov z pokusu TG plánuje predložiť režim U2 pre regulačné aplikácie pre pacientov s CLL, ktorí predtým nedostali liečbu (úvodnú liečbu) a recidivujúcim/refraktérnym (liečených) CLL pacientom do konca roka 2020.

Umbralisib je orálny, raz denne, nová generácia PI3Kδ inhibítor, ktorý jedinečne inhibuje CK1-ε, čo môže umožniť prekonať niektoré tolerancie problémy spojené s prvou-generácie PI3Kδ inhibítora. ublituximab je román glykoinžinierstva anti-CD20 monoklonálna protilátka, ktorá sa zameriava na unikátny epitop CD20 antigén na zrelé B lymfocyty.

Ak je schválený, U2 poskytne nový, non-chemoterapeutickej režim pre CLL pacientov, ktorí predtým nedostali liečbu (počiatočná liečba) a CLL pacientov, ktorí zlyhali alebo relapsu na predchádzajúcu liečbu.

Chronická lymfocytárnej leukémie (CLL) je najčastejším typom dospelých leukémie. Odhaduje sa, že v 2020, viac ako 20 000 nových prípadov CLL bude diagnostikovaná v Spojených štátoch. Hoci príznaky CLL môžu zmiznúť nejakú dobu po počiatočnej liečbe, choroba sa považuje za nevyliečiteľnú a mnoho ľudí bude vyžadovať dodatočnú liečbu v dôsledku opakovaného výskytu malígnych buniek.

John Gribben, MD, profesor lekárskej onkológie, Barts Cancer Institute, Londýn, Spojené kráľovstvo, povedal: "sme veľmi potešení, že tento dôležitý proces je v prvej línii a Recidivujúca/refraktérna CLL pacientov kombinácia umbralisib a ublituximabu dosiahla pozitívne výsledky. Dnešné výsledky sú prvým úspešným klinickým skúšaním fázy III na základe liečebného režimu PI3Kδ v populácii pacientov s CLL, vrátane pacientov, ktorí predtým nedostali liečbu. V súčasnej dobe, CLL je stále neexistuje žiadny liek a stále existuje naliehavá potreba nových možností liečby, najmä tých, ktoré poskytujú rôzne mechanizmy a bezpečné možnosti liečby. "

ublituximab je nový typ glykoinžinierstva anti-CD20 monoklonálnej protilátky, ktorá sa zameriava na jedinečnú epitop CD20 antigén na zrelé B lymfocyty. Tento epitop sa odlišuje od mnohých CD20 monoklonálnych protilátok, ktoré sú v súčasnosti na trhu, vrátane ofatumumabu, okrelizumab/rituximabu, obinutuzumabu (GA101).

V súčasnosti je liek ublituximab v klinickom vývoji fázy III na liečbu sklerózy multiplex (SM) a chronickej lymfocytárnej leukémie (CLL).

Umbralisib je duálny pôsobiaci inhibítor fosfoinositidu-3-kinázy δ (PI3Kδ) a kazeín kinázy 1ε (CK-1ε), čo môže umožniť prekonať niektoré problémy tolerancie spojené s inhibítormi PI3Kδ prvej generácie. Fosfatidylinositol-3 kináza (PI3K) je trieda enzýmov zapojených do rôznych bunkových funkcií, ako je proliferácia buniek a prežitie, bunkové diferenciácie, intracelulárnej dopravy, a imunity. PI3K má štyri podtypy (α, β, δ a γ), z ktorých δ subtyp je silne vyjadrený v bunkách hematopoetického pôvodu, často spájaný s lymfómom súvisiacim s B-bunkou.

Umbrasib má nanomolárna potencie voči δ podtypu PI3K, a má vysokú selektivitu na α, β, a γ podtypy. Umbralisib tiež jedinečne inhibuje kazeínkinázu 1-ε (CK1-ε), ktorá môže mať priamy protirakovinový účinok, a môže tiež modulovať T Cell aktivitu spojenú s imunitne sprostredkované nežiaduce udalosti, ktoré boli predtým pozorované u PI3K inhibítorov.

V súčasnosti schválené inhibítory PI3Kδ sú spojené s autoimunitou sprostredkovaná toxicita, ako je hepatotoxicita, pľúcna toxicita, a kolitída. V porovnaní so schválenými inhibítormi PI3K, špecifické rozdiely umbralisibu, jeho jedinečný inhibičný účinok na CK1-ε a jeho jedinečná a patentovaná chemická štruktúra môžu mať diferencované charakteristiky v triede PI3K inhibítora.

V januári tohto roka, TG začala predkladať novú drogovú aplikáciu (NDA) do USA FDA, hľadá zrýchlené schválenie umbralisib u pacientov s predtým liečených marginálnej zóny lymfóm (MZL) a folikulárny lymfóm (FL).

Predtým FDA udelil štyri lieky na ojedinelé ochorenia (NEPÁRNE) pre umbralisib, vrátane FL a všetky tri MZLs (lymfatické uzliny, extralymph uzly, a slezina MZL). Okrem toho, FDA udelil umbralisib prielom drogovej kvalifikácie (BTD) na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcou alebo refraktérnou MZL, ktorí predtým dostávali aspoň jednu liečbu anti-CD20.